新型阿那曲唑衍生物的合成*

李 鈺，梁鵬云，王立升，劉 旭，楊 華，周中杰

(廣西大學化學化工學院，廣西南寧 530004)

阿那曲唑(7)是一種非甾體類芳香化酶抑制劑，用于輔助治療乳腺癌，與其他第三代芳香酶抑制劑相比，7具有強效芳香酶抑制作用，在外周血循環和腫瘤組織內部均能達到近完全雌激素抑制［1，2］。

目前，7的研究主要集中在保留其三氮唑部分，用其他基團去代替其對稱部分(如來曲唑)，或以7作為母體，改變其苯環的對稱性，引入某些基團。保留其對稱性，對其進行結構改造的研究未見報道。

本文在參考文獻［3，4］的基礎上，以 3，5-二溴甲苯為原料，經鈀催化劑催化插羰成酯［5］、格氏反應、氯代、氰化、溴代、N-烷基化六步反應合成了7［6，7］，總收率 55.2% ，高于文獻［3，4］收率(28.0% ，24.7%)。并保留7苯環的對稱結構部分，對其進行結構修飾，合成了13個新型的阿那曲唑衍生物(9a～9m，Scheme 1)，其結構經1H NMR，IR 和MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 600 MHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);FTIR-8400S型紅外光譜儀(KBr壓片);GC-MS/QP5050A型氣-質聯用儀。

2～6按文獻［8］方法合成;其余所用試劑均為分析純;乙醚，使用前經N2保護下回流，鈉絲/二苯甲酮變色后蒸餾;二氯甲烷，使用前經P2O5回流后蒸餾;DMF，使用前經CaH2干燥，回流2 h。

Scheme 1

1.2 合成

(1)7，9g～9j的合成

N2保護，攪拌下于0℃在反應瓶中依次加入DMF 10 mL，三氮唑或8g～8j(1.2 mmol)和氫化鈉 0.056 g(1.4 mmol)，反應 0.5 h;滴加6 0.429 g(1.2 mmol)，反應8 h。倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶2］純化得7或9g～9j。

(2)9a～9f的合成通法

在反應瓶中依次加入THF 10 mL，堿基配體8a ～8f)1.2 mmol和 6 0.429 g(1.2 mmol)，攪拌至完全溶解;滴入三乙胺2 mL，于室溫反應10 h。減壓蒸干，加入乙酸乙酯20 mL和水10 mL，攪拌10min，分液，有機相減壓濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=3 ∶2)純化得9a～9f。

(3)9k～9m的合成通法

N2保護，攪拌下于0℃在反應瓶中依次加入DMF 10 mL，8k ～8m(1.2 mmol)和氫化鈉0.056 g(1.4 mmol)，反應 0.5 h;滴加 6 0.429 g(1.2 mmol)，反應8 h。倒入100 mL水中，用乙酸乙酯(20 mL)萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=3∶2)純化得9k～9m。

2 結果與討論

2.1 結果與表征

7和9的表征數據見表1。

2.2 合成

以3，5-二溴甲苯為原料，采用新的合成工藝，經六步反應合成了7，總收率55.2%，高于文獻收率(28.0%，24%)。該工藝簡單易行，適合工業化生產。

表1 7和9的1H NMR，IR和MS數據Table 1 1H NMR，IR and MS data of 7 and 9

續表1

文獻［7］方法以均三甲苯為原料，經溴代、氰化、甲基化、溴代和N-烷基化合成阿那曲唑。該法在第一步溴化反應中，難以控制N-溴代丁二酰亞胺的用量，而且一取代，二取代，三取代及同碳多取代反應同時發生，產物為多種成分混合物，分離純化困難。本文的合成方法克服了上述缺點。

文獻［3，4］以 3，5-二甲基苯甲酸甲酯為原料，經溴代、氰化、甲基化、還原、氯代和N-烷基化合成7。該法存在三氮唑易發生互變異構，從而導致產物含同分異構體4-位氮烷基化物，難以分離純化。本文以氫化鈉為堿，于-5℃反應合成7，較好地解決了三氮唑易發生互變異構問題，避免生成同分異構體，提高了收率，降低了純化難度。

目前相關研究結果已初步證實，第三代芳香酶抑制劑在治療乳腺癌時具有毒副反應小、有效期長和治療期間患者生存質量較高等特點，為乳腺癌的治療提供了一種安全有效的方法。開發新的高選擇性的毒副作用小的芳香酶抑制劑將是未來一個時期的研究方向。本文合成的阿那曲唑及其衍生物有望為乳腺癌的化學預防和靶向治療提供新的策略。

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