5-異喹啉乙酰胺的合成＊

葉騰飛，張鳴鳴，丁 寧，李英霞

(復旦大學藥學院，上海 201203)

吲哚咔唑類化合物是一類具有較好藥理和生物活性的天然產物，可通過抑制拓撲異構酶Ⅰ，蛋白激酶 C，蛋白激酶 A，細胞周期蛋白 CDKl和CDK5以及檢測點激酶等而起到抗腫瘤作用基［1，2］。該類化合物新穎的結構和顯著的生物活性引起學者們對其進行了大量的結構修飾和生物活性研究。2003年，禮來公司研發人員在研究吲哚咔唑類化合物抗腫瘤活性時發現:其結構中一個吲哚變成異喹啉時，表現出顯著的CDKs抑制活性，而5-異喹啉乙酰胺是(1)合成該類抑制劑的關鍵中間體［3］。

目前，合成1的主要方法有:以5-(氰基甲基)苯甲酸為原料，通過還原、環合等6步反應制得5-羥甲基異喹啉(3);3和氰化鈉反應得5-(氰基甲基)異喹啉(5)［4］;也可由 5-甲醛異喹啉(2)用氰化鋰和氰基磷酸二乙酯得到氰基取代的磷脂，再與二碘化釤作用得(5)［5］。方法不同，但最后均通過水解得1。以上方法有的使用劇毒氰化鈉，有的使用昂貴的二碘化釤，工業化生產難度大。

Sham H.L 等［6］報道了以 5-溴異喹啉和 2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化鋅為原料，在Pa2(dba)3及Q-PHOS催化下得到5-乙酸異喹啉，再通過酰化得到1。該方法操作簡單，但2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化鋅，Pa2(dba)3和Q-PHOS價格昂貴，也不利于規模性的放大。

本文以5-溴異喹啉為原料，在正丁基鋰作用下醛基化制得 2［7］;2經還原后以較高收率(70%)制得3;將3溴化后得5-溴代甲基異喹啉(4)［8］;4 再通過氰基化反應得 5［9］;5 經酸水解合成了 1(Scheme 1)［10］，總收率 28.7%，其結構經1H NMR和13CNMR確證。

該方法所用原料廉價、易得，對反應設備無特殊要求，反應操作簡單可行，適于實驗室小量及放大規模的制備。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ARX 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

5-溴異喹啉，上海瀚鴻化工科技有限公司;正丁基鋰，百靈威科技有限公司;三甲基氰硅烷(TMS-CN)，薩恩化學公司;其余所用試劑均為分析純，其中THF經金屬鈉回流重蒸處理;DMF和CH3CN經分子篩干燥處理。

所有反應均在氬氣保護下進行。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應瓶中加入Et2O 80 mL和THF 80 mL，攪拌下加入n-BuLi/正己烷溶液 19.3 mL(48 mmol)，于-78℃緩慢滴加5-溴異喹啉5.0 g(24 mmol)的 THF(10 mL)溶液，滴畢，反應30 min。迅速加入預冷的混合溶劑［DMF 3.3 g(45 mmol)+THF(10 mL)］，反應15 min;加入乙醇20 mL和飽和NH4Cl溶液30 mL，緩慢升至室溫。減壓濃縮后用EtOAc(2×150 mL)萃取，合并萃取液，用飽和 NaCl溶液(2×100 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1］純化得淡黃色固體 2 1.94 g，收率 51%;1H NMR δ:10.41(s，1H，CHO)，9.36(s，1H，ArH)，9.01(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.73(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.35 ～ 8.12(m，2H，ArH)，7.80(dd，J=8.1 Hz，7.2 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:192.55，152.83，146.31，139.78，134.72，133.28，130.56，128.69，126.47，117.71。

(2)3的合成

在反應瓶中加入2 2.0 g(12.7 mmol)和無水乙醇40 mL，攪拌使其溶解;于0℃加入NaBH4480 mg(12.7 mmol)，反應 1 h。加水(10 mL)淬滅反應，減壓濃縮后加CH2Cl2150 mL，依次用水(50 mL)、飽和NaCl溶液(2×50 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶1)純化得白色固體 3 1.85 g，收率 92%;1H NMR δ:9.23(s，1H)，8.54(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，7.91(t，J=7.7 Hz，2H，ArH)，7.77(d，J=6.8 Hz，1H，ArH)，7.65 ～7.51(m，1H，ArH)，5.15(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.00，143.28，135.79，134.02，129.21，128.84，127.83，126.91，116.80，62.69。

(3)4的合成

在反應瓶中加入3 1.0 g(6.28 mmol)和無水氯仿20 mL，攪拌使其溶解;于0℃加入PBr31.7 g(6.28 mmol)，于室溫反應2 h。減壓濃縮后用水(20 mL)溶解，用1 mol·L-1碳酸氫鈉溶液調至pH 8～9。用EtOAc(100 mL)萃取，萃取液用飽和NaCl溶液(2×20 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得淡黃色固體 4 1.32 g，收率 95%;1H NMR δ:9.32(s，1H，ArH)，8.63(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，8.03(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.86(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，7.76(dd，J=6.7 Hz，2.1 Hz，1H，ArH)，7.69 ～7.56(m，1H，ArH)，5.84(d，J=47.7 Hz，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.10，143.87，134.10，131.07，130.79，129.28，128.73，126.68，116.57，29.71。

(4)5的合成

在反應瓶中加入4 1.2 g(5.4 mmol)和MeCN 20 mL，攪拌使其溶解;依次加入三甲基氰硅烷450 mg(3.6 mmol)和TBAF(四丁基氟化銨)940 mg(3.6 mmol)，于室溫反應過夜。減壓蒸除溶劑，用EtOAc(150 mL)萃取，萃取液用飽和NaCl溶液(2×20 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶1)純化得白色固體 5 0.68 g，收率 75%;1H NMR δ:9.33(s，1H，ArH)，8.67(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.01(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.84(dd，J=7.1 Hz，0.9 Hz，1H，ArH)，7.73 ～7.58(m，2H，ArH)，4.14(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.45，144.28，133.56，130.58，128.73，128.65，127.02，125.25，116.98，115.39，21.15。

(5)1的合成

在反應瓶中加入5 2 g(11.88 mmol)，水15 mL和濃硫酸7.5 mL，攪拌使其溶解;于50℃反應2 h。冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，10氫氧化鈉溶液調至 pH 8～9。用 EtOAc(150 mL)萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶3)純化得白色固體1 1.9 g，收率 86%;1H NMR δ:9.35(s，1H，ArH)，8.69(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.04(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.86(dd，J=7.1 Jz，0.8 Hz，1H，ArH)，7.79 ～7.60(m，2H，ArH)，4.16(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.45，144.27，133.57，130.59，128.74，128.66，127.03，125.25，116.96，115.40，21.15。

2 結果與討論

5-溴異喹啉與正丁基鋰發生鋰鹵交換反應時，需用反加法即5-溴異喹啉緩慢滴加到正丁基鋰的THF溶液中。我們曾采用正加法，反應非常復雜。

溴代反應結束后，需加堿調節pH至弱堿性，可完全去除與異喹啉結合的氫溴酸。5水解成酰胺時，也需調節pH至弱堿性，去除與異喹啉結合的硫酸。

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