生物技術藥物的優勢與前景展望

韓迎 （天津醫科大學總醫院，天津300052）

生物技術藥物堪稱21世紀最富希望和發展潛力的新興高科技藥物。它是當今生物技術研究中最活躍的領域，給生命科學及生物技術帶來革命性的變化。生物技術藥物的問世，使得新藥的研制領域更加寬泛；生物技術藥物的發展，使得研制的新藥更加安全、可靠、高效。

1 生物技術藥物的界定

在科技發展的不同階段，從不同學科角度出發，生物技術藥物的界定會有一些變化。現階段，生物技術藥物是指那些把重組DNA 技術作為核心，把生物體作為原料而生產出來的用于預防、診斷及治療的藥物［1］。從廣義界定生物技術藥物一般是指采用生物技術生產出的在生物體里存在的天然活性物質。這里包含兩個重點：其一是“生物技術”，包括酶工程、基因工程、細胞工程、蛋白質工程、微生物發酵工程、生物電子工程、生物材料、生物反應器、生物信息技術與生物芯片、大規模蛋白純化制備技術等；其二是“天然活性物質”，即生物技術藥物的來源是酵母、細菌、植物、昆蟲及哺乳動物等各種生物體內的特征細胞產物。

2 生物技術藥物的發展現狀

2.1 國內發展現狀 全世界第一個上市的基因治療產品“今又生”是在我國批準誕生的［2］；全世界第一個上市的免疫隔離化細胞治療產品“APA－BCC”鎮痛微囊也是在我國批準誕生的［3］。中國藥典2010年版收載的生物技術藥物品種新增數約為30%［4］，這體現出生物技術藥物在我國醫藥領域的作用日益增強，生物制藥產業在我國制藥工業中的地位日益提高［5］。

2.2 國外發展現狀 截至2010年6月，美國食品與藥品監督管理局（FDA）總共批準了包括激素、細胞因子、重組抗體、酶及其各種長效修飾物等制品在內的110種生物技術藥物上市［6］，這些生物技術藥物在嚴重影響人類健康的危重疾病治療中，發揮著舉足輕重的作用，生物技術藥物在國民經濟中所占的比重不斷提升7。截至2011 年6 月，全球共批準了1714項基因治療臨床試驗方案，其中進入II、III期臨床試驗的共300余項，基因治療的疾病譜也從腫瘤為主迅速擴展到其他各種病癥，成熟的生物技術藥物已進入“井噴”期［8－10］；體細胞治療技術，尤其是治療性細胞疫苗技術已經進入臨床使用的成熟期［11－12］。目前，世界各國都在努力搶占生物技術高點。發達國家中生物技術的年增長速度是整體經濟增長平均值的8～10倍，且該領域中超過60%的科研成果都集中在醫藥領域［13］。干細胞治療、免疫細胞治療、基因治療和細胞再生工程技術以及誘導性多功能干細胞（IPS）等領域里的發展和突破都在加速生物制藥產業，向更廣闊更美好的前景發展［14－15］。應用哺乳動物細胞表達系統來生產重組蛋白藥物已成為生物制藥的主流，其市場份額已經超過全世界生物技術藥物銷售總額的2／3［16－17］。

3 生物技術藥物的特點

與傳統的化學藥物不同，生物技術藥物是生物藥學和生物醫學理論及實驗的發展產物，每一類生物技術藥物都有其各自的理論或作用機制背景，有其各自創新的特點。傳統化學藥物主要指小分子化合物，而生物技術藥物主要指大分子物質，如核酸、細胞或組織、單克隆抗體、基因重組多肽、基因重組蛋白、滅活（減毒）細菌或病毒等。生物技術藥物獨特的特點表現在以下幾方面［18］。

3.1 結構確認的不完全性 生物技術藥物的活性主要來自于其空間結構和氨基酸序列，但由于其分子量大，空間構型復雜，現有分析方法不能完全確認其化學結構。

3.2 種屬特異性 生物技術藥物的作用靶位主要是抗原表位或受體。不同種屬的動物，其同類受體的功能或結構可能存在差異，因此某種生物技術藥物可能在猴子體內有生物活性，而在大鼠體內無活性。

3.3 多數藥物具有多功能性 在同一生物的體內，生物技術藥物的受體有可能廣泛分布，從而產生廣泛的藥理活性或毒性作用。比如：某種細胞生長因子，可能對特定類型的細胞產生多種不同的作用，同時對多種類型的細胞產生作用。因此，大多數細胞生長因子是多功能因子，藥理活性廣泛。

3.4 免疫原性 對試驗動物來說，很多生物技術藥物是異源性大分子，動物會產生相應抗體，具備免疫原性，其誘發的免疫反應有可能影響安全性評價的結果［19］。

3.5 分泌量極低生理和藥理活性極高 多數生物技術藥物在組織內的含量比一般內分泌激素還要低，但其引發的生物學反應卻會逐級放大。如干擾素的劑量是10～30μg；白細胞介素－12的劑量是0.1μg；表皮生長因子的劑量在納克水平。3.6 可獲得非天然的生理活性物質使之成為新藥 比如人生長激素（hGH）用于侏儒癥，以前很難從人組織獲得，主要是從動物臟器提取，由于來源困難且具有免疫抗原性，而使用上受到限制。此外，動物臟器存在病毒污染等很多問題，對患者會造成嚴重后果。1985年，用人腦垂體提取出的人生長激素來治療侏儒癥，導致了克雅病（CJD）傳播，而現在的基因重組hGH 則沒有這種危險。

3.7 可批量生產確保臨床和科研需要 用生物技術使多肽基因、活性蛋白能夠在微生物、動物細胞、植物反應器、動物反應器中得到高效表達，從而使得以前很難獲取的生理活性蛋白質、多肽，如干擾素、細胞因子、人胰島素等能夠批量生產，確保臨床迫切需要；能夠提供足夠的生理活性物質，以對其結構、性質、功能等深入研究，進而擴大這些活性物質的應用范圍。

3.8 可結構改造進一步提高生理活性 采用生物技術能改造內源性生理活性物質，進一步提高生理活性。比如把白細胞介素－2的第125位的半胱氨酸改成絲氨酸后，體內半衰期明顯延長，從而用量降低，藥效提高。

3.9 可獲取新型化合物，拓寬藥物來源 通過生物技術，可不斷挖掘和開發更多新型生理活性物質，并可獲得新型化合物，拓寬藥物來源。

4 生物技術藥物的發展前景

4.1 生物技術藥物的發展重點 新型生物技術藥物近期發展重點為五個類型：疫苗、反義藥物、基因治療劑、可溶性治療蛋白藥物、單克隆抗體（包括嵌合抗體、鼠源抗體和人源化抗體）［20］。

4.2 生物技術藥物的發展階段 生物技術藥物主要有三個發展階段：第一階段以國家科委以及國家生物制品研究機構等為主體，研究項目主要是血液制品、肝炎疫苗等；第二階段主要是利用國外產品在中國不受知識產權保護的時機，以仿制藥為主；第三階段是人類基因組框架的草圖完成，人們對基因時代有良好的預期，紛紛投資于生物技術藥物。

5 生物技術藥物的主攻疾病

生物技術藥物在癌癥、遺傳性疾病、心腦血管疾病、傳染性疾病、神經退化性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等幾類疾病的防治中發揮著重要乃至不可替代的作用［21－22］。

5.1 癌癥 全球癌癥死亡率居首位。癌癥是多機制復雜疾病，目前仍采用早期診斷、化療、放療等綜合手段治療。今后十年抗腫瘤生物技術藥物會急劇增加。比如：應用基因工程抗體來抑制腫瘤；應用導向IL－2受體融合毒素來治療CTCL腫瘤；應用基因療法來治療腫瘤（如應用γ－干擾素基因治療骨髓瘤）；應用基質金屬蛋白酶抑制劑（TNMPs）來抑制腫瘤血管的生長，從而阻止腫瘤生長和轉移；應用樹突狀細胞（DC）腫瘤疫苗誘導自身抗腫瘤免疫反應［23］。在進入臨床試驗階段的364種生物技術藥物中，有175種用于治療腫瘤。目前全世界銷量居首的4種抗腫瘤生物技術藥物是：（1）用于非霍奇金淋巴瘤的anti－CD20抗體Rituxan；（2）用于乳腺癌的anti－EGFRⅡ抗體Herceptin；（3）用于放化療后白細胞減少癥的G－CSF；（4）用于乳腺癌、肺癌和直結腸癌的anti－VEGF抗體Avastin。以上均為年銷售額突破40億美元的生物技術藥物。

5.2 遺傳性疾病 很多遺傳性疾病，比如戈謝病、血友病、肺囊性纖維化、溶酶體貯積病（黏多糖病、法布萊病）等都是難以治愈、危及生命的遺傳性疾病。治療這些疾病，只有生物技術藥物（包括重組或血源性生物技術藥物）才能治療，幾乎沒有其他類藥物可以替代。如葡糖腦苷脂酶（Cerezyme）用來治療Gaucher’s病；凝血因子Ⅶa（Novoseven）、凝血因子Ⅷ（Kogenate ReFacto）、凝血因子Ⅸ（BeneⅨ）等用來治療血友病；Pulmozyme用來治療肺囊性纖維化；Aldurazyme用來治療黏多糖貯積病；Fabrazyme用來治療法布萊病等。

5.3 心腦血管疾病 單克隆抗體用于治療冠心病的心絞痛及恢復心臟功能已經取得成功；基因工程t－PA 及其突變體TNK－tPA、r－PA、u－PA 和葡激酶，是治療急性心肌梗死時最常用的藥物，也是具備其它類藥物所不具有的、真正能溶解血栓的有效藥物。

5.4 傳染性疾病 生物技術藥物在預防和治療傳染性疾病，特別是病毒性傳染病方面發揮了獨特的巨大作用，比如抗病毒干擾素，預防天花、流感、甲乙型肝炎、脊髓灰質炎、艾滋病等傳染病的疫苗等，都屬于生物技術藥物。

5.5 神經退化性疾病 帕金森病、老年癡呆癥、脊椎外傷及腦中風的生物技術藥物治療，胰島素生長因子（ⅠGF－1）已進入臨床。神經生長因子（NGF）和腦源神經營養因子（BDNF）用于治療肌萎縮硬化癥、末梢神經炎，均已進入臨床。

5.6 自身免疫性疾病 人源化單克隆抗體免疫球蛋白E 用于治療哮喘；β－干擾素用于治療多發性硬化病；治療銀屑病、風濕性關節炎等最有效、銷量最大的藥物是anti－TNFα的抗體類藥物，如Enbre1、Humira和Remicade等。

5.7 糖尿病 目前治療糖尿病最有效、銷量最大的藥物是基因重組胰島素及其突變體。此外，肥胖癥、不育癥、骨質疏松癥、器官移植、急慢性肝衰竭、呼吸系統疾病等危及人類健康的嚴重頑疾也是生物技術藥物的主攻領域。近年來，我國學者相繼發現了一些新藥物靶點，如乳腺癌治療新靶點CUEDC2［24］；阻 斷 缺 血 誘 導 的nNOS 與PSD95 相 互 作 用 來作為治療中風的新型靶點［25］；將脊髓D－型氨基酸氧化酶作為神經源性慢性疼痛的治療靶點［26］。隨著我國醫學和藥學基礎研究的不斷進步，生物技術藥物所覆蓋的領域將愈加寬廣。諾貝爾獎的獲得者GoldsteinJB斷言：“19世紀是以蒸汽機為代表的工業革命的世紀，20世紀是以計算機和通訊為代表的信息技術的世紀，而21世紀將是以生物技術藥物為代表的生命科學與技術的世紀”。從現在到將來，有關新的生物技術藥物的申報和使用將越來越多，生物技術藥物將為全人類的健康提供更多更好的保障。

［1］ 詹正嵩，羨秋盛，樸淳一，等.生物技術藥物發展現狀與展望［J］.實用醫藥雜志，2011，28（2）：168.

［2］ Pan JJ，Zhang SW，Chen CB，et al.Effect of recombinant adenovirus－p53 combined with radiotherapy on long－term prognosis of advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.J Clin Oncol，2009，27（5）：799－804.

［3］ 王小寧.“霧里看花”的中國生物治療產業［J］.中國醫藥生物技術，2012，7（3）：161.

［4］ 中國藥典.二部［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2010.

［5］ IBIS World industry report，Biotechnology in US，NN001［R］.March，11，2009.

［6］ 李冰，鄒祥，胡昌華.2009年美國FDA 批準的生物藥品及解析［J］.中國藥學雜志，2010，45（24）：1971－1975.

［7］ 高凱，王軍志.生物技術藥物質量控制與轉化醫學［J］.轉化醫學研究（電子版），2011，1（2）：18.

［8］ Eibel B，Rodrigues CG，Giusti II，et al.Gene therapy for ischemic heart disease：review of clinical trials［J］.Rev Bras Cir Cardiovasc，2011，26（4）：635－646.

［9］ Ortiz R，Melguizo C，Prados J，et al.New gene therapy strategies for cancer treatment：a review of recent patents.Recent Pat Anticancer Drug Discov，2012.

［10］Fabre S，Apparailly F.Gene therapy for rheumatoid arthritis：current status and future prospects［J］.BioDrugs，2011，25（6）：381－391.

［11］Porter DL，Levine BL，Kalos M，et al.Chimeric antigen receptor－modified T cells in chronic lymphoid leukemia［J］.N Engl J Med，2011，365（8）：725－733.

［12］Kalos M，Levine BL，Porter DL，et al.T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced Leukemia［J］.Sci Transl Med，2011，3（95）：95－73.

［13］王軍志.生物技術藥物研究開發和質量控制［M］.北京：科學出版社，2007：76－77.

［14］RUBIN L L.Stem cell and drug discovery［J］.Cell，2008，132（4）：549－552.

［15］Gunness BA，Mulherkar R.Internatinalprogress in cancer gene theraing［J］.CancerGeneTher，2008，15（12）：765－775.

［16］Dingermann T.Recombinant therapeutic proteins：production platforms and challenges［J］.Biotechnol J，2008，3（1）：90－97.

［17］Dutton G.Trends in monoclonal antibody production［J］.Gen Eng Biotechnol News，2010，30（4）：22－27.

［18］陳衍智，李萍萍.生物技術藥物的藥動學特點及研究方法［J］.中國臨床藥學雜志，2009，18（1）：57.

［19］Ponce R，Abad L，Amaravadi L，et al.Immunogenicity of biologically－derived therapeutics：assessment and interpretation of nonclinical safety studies［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2009，54（2）：164－182.

［20］袁勤生.飛速發展的我國生物醫藥［J］.中國藥學雜志，2009，44（19）：1452.

［21］胡顯文，陳惠鵬，張樹庸.全球生物制藥產業概況［J］.中國醫藥生物技術，2009，4（2）：85.

［22］吳梧桐，王友同，吳文俊.持續快速發展的生物制藥產業［J］.中國藥學雜志，2010，45（24）：1881.

［23］Mellman I，Nussenzweig M，Retrospective Ralph M.Steinman（1943－2011）［J］.Science，2011，334（6055）：466.

［24］Pan X，Zhou T，Tai YH，et al.Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer［J］.Nat Med，2011，17（6）：708－714.

［25］Zhou L，Li F，Xu HB，et al.Treatment of cerebral ischemia by disrupting ischemia－induced interaction of nNOS with PSD－95［J］.Nat Med，2010，16（12）：1439－1443.

［26］Zhao WJ，Gao ZY，Wei H，et al.Spinal D－amino acid oxidase contributes to neuropathic pain in rats［J］.J Pharmacol Exp Ther，2010，332（1）：248－254.