吡咯衍生物的合成研究進展

徐 虹，白雪峰，呂宏飛，李 猛

(黑龍江省科學院石油化學研究院，哈爾濱 150040)

吡咯衍生物［1-2］是一類重要的含氮五元雜環化合物，在天然產物化學、有機合成、藥物化學及材料化學等領域有著廣泛的用途。近年來，隨著天然產物化學的迅猛發展，科研人員［3］發現許多含有吡咯環的化合物具有很強的生物活性或有特殊的用途，如抗菌素藤黃綠膿菌素(Pyoluteorin)，從雄性斑蝴蝶中得到的吡咯嗪酮，綠色植物光合作用的催化劑葉綠素，從動物肝臟中提取得到的一種深紅色結晶維生素B12等。這些化合物化學合成的關鍵問題是如何經濟有效地合成吡咯環，因此，吡咯衍生物的合成成為研究的熱點。本研究介紹了幾種吡咯衍生物的合成方法及其優缺點。

1 Paal-Knorr反應

Paal-Knorr反應是指1，4-二羰基化合物在無水的酸性條件下脫水，生成呋喃及其衍生物，1，4-二羰基化合物與氨或硫化物反應，可得吡咯、噻吩及其衍生物。該法是合成吡咯中最經典的方法，其可能的生成吡咯反應機理［4］如下:

反應第一步生成兩份半縮醛胺化合物，再經過亞胺(R =H)或烯胺(R≠H)中間體分步脫水得到吡咯。

1999年，N.Timother等［5］報道了2，5-二羰基正己烷與伯胺在微波作用下生成相應的吡咯，反應在2min之內就能完成，收率最高能達到90%。對于不對稱的1，4-二羰基化合物較難生成所需的產物，2004年，G.Minetto等［6］提出了通過微波輻射促進Paal—Knorr反應，取得了不錯的效果。

2006年，CHEN Jiuxi等［7］采用Sc(OTf)3、Mg(OTf)2、Cu(OTf)2等催化劑，2，5-二羰基化合物與苯胺在無溶劑條件下得到吡咯，考察了不同催化劑對反應的影響，其中Sc(OTf)3能達到93%的收率，并且催化劑能多次使用。

2009年，張書文等［8］研究了在超聲輻射下，幾種1，4-二酮與取代的芳香伯胺進行的Paal-Knorr縮合反應。與傳統的加熱方法相比較，在超聲輻射下利用Paal—Knorr縮合反應合成多取代吡咯可以在室溫條件下進行，產率較高，反應時間短。

Paal-Knorr反應仍然是合成吡咯環中一種最方便、最有效、適用范圍最廣的方法，最適合制備2，5-二取代吡咯。近年來，一些新催化劑和新方法成功應用于Paal—Knorr縮合反應中，但還是存在明顯缺點，采用新催化劑存在操作復雜、反應條件劇烈及反應時間長等缺點。離子液體法［9］中離子液體本身價格較貴、制備復雜;超聲輻射法的缺點是不適合放大。

2 Barton-Zard反應

1985年，Barton和Zard報道了［10］在非親核堿，如1，8 -二氮雜二環［5.4.0］十一碳-7-烯(DBU)存在下，硝基烯烴與異氰基乙酸乙酯縮合可方便地制備出5-位未被取代的各種吡咯。Barton-Zard反應［4］所用到的5位未取代的3，4-二取代吡咯-2-羧酸酯來自異氰基酸酯在堿(如DBU、TMG、K2CO3)存在下與硝基烯烴的反應。這個環縮合反應經過去質子后的異氰酸酯官能團捕獲，再質子化、堿誘導脫去HNO2后互變異構體2H-吡咯為1H-吡咯。吡咯-2-羧酸酯皂化為吡咯-2-羧酸熱消除脫羧得到3，4-二取代吡咯。

2011年，Nathan R.等［11］在合成一個環氧化酶 -2 (COX-2)特異性抑制劑(吡咯烷酮類化合物)的過程中，關鍵的吡咯環反應就是應用了Barton-Zard反應。

Barton-Zard反應隨著硝基烯烴［12］的發展已經被廣泛應用于天然和非天然吡咯產品的合成，可以很方便地合成β-取代吡咯，產率很高(80%～90%)。但是最大的問題是不能在吡咯的2-位上發生取代反應，另外當β位有一個基團是氫，收率則一般，這些限制了它的應用。

3 Van Leusen反應

Van Leusen反應是利用對甲苯磺酰異腈(TosMIC)與缺電子烯烴反應合成吡咯的方法。以TosMIC與烯酮的反應為例，其可能的反應過程如下:脫質子后的TosMIC加到烯酮上形成烯醇離子，它被分子內異氰酸酯官能團捕獲并環化、再質子化，在3-位脫質子化給出烯醇離子，1，4-消除脫去磺酸離子并生成3H-吡咯，再互變異構為3，4-二取代1H-吡咯。

1991年，Van Leusen等［13］采用1-異氰基-1-對甲苯磺?；?1-烯烴和硝基烷烴反應生成3-硝基吡咯。該反應在四氫呋喃中添加一定量的t-BuOK，低溫-80℃下進行，可以得到最高收率94%的產物。

硝基二烯烴和硝基三烯烴都可以Leusen反應來分別合成得到3-烯烴-4-硝基吡咯或2-烯烴-3-丁二烯基-4-硝基吡咯。

Van Leusen反應最重要的優點是能直接制得未取代的α-取代吡咯，而且收率非常高。不足之處在于想要獲得高收率反應需要在低溫-80℃下進行，操作不易，能耗較高。

4 其他方法

1998年，Shiraishi H.等［14］采用 SmCl3為催化劑，醛、胺、硝基烷烴三組分一鍋法反應生成吡咯。該反應經由亞胺，亞胺由氨基和羰基化合物生成，再按硝基化合物的Michael加成機理進行，能得到收率65%的取代吡咯。

2010年，Weibing Liu等［15］采用AgBF4為催化劑，二氧六環作溶劑，100℃條件下反應3h，炔酸酯和胺一鍋法反應生成吡咯。該反應由炔烴氧化加成成環得到多取代吡咯。

2010年，Ru-Long Yan等［16］探索出利用β-烯胺酮(脂)和炔酸酯來制取吡咯，在CuI和O2共同作用下反應，溶劑為DMF，80℃條件下反應4h得到一系列呋喃、吡咯衍生物，最高收率87%的產物，這是一種新型且具有實際意義的方法。

2010年，Sukhendu Maiti等［17］采用FeCl3為催化劑，1，3 -二羰基化合物、醛、胺、硝基烷烴四組分生成多取代吡咯。共計得到36個吡咯衍生物，收率在38%～85%。

近年來，吡咯的新合成多采用一鍋法，研究的重點均為多取代吡咯，很好地彌補了傳統方法的不足，也取得了很大的進步。這些方法適用范圍有很大局限，還需要做大量的工作。

5 結論

綜上所述，合成吡咯的方法很多。選擇不同的合成方法路線主要依據吡咯環上取代基的位置、數量，還有原料合成難易程度，經濟等因素。不同的合成方法均有不同的適用范圍，以及一定的局限性。隨著科技的日新月異，越來越多的吡咯衍生物應用在天然產物化學、材料、生物等領域，吡咯的合成［18］也將得到更多科研人員的關注。另外，當今社會，綠色化學已成為化學化工的主題，進一步開發新的吡咯環合成技術或在原有技術上的改進還有巨大的發展空間，這將極大地促進相關產業的發展。

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