烏司他丁對(duì)機(jī)械通氣患者紅細(xì)胞免疫功能保護(hù)效果的臨床分析＊

李健權(quán)，施賢清，孫 軼，成小蓉

（貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴陽(yáng)550002）

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）是指機(jī)械通氣時(shí)程超過(guò)48h后，患者出現(xiàn)肺部感染，或者在原有肺部感染的基礎(chǔ)上肺部感染加重的現(xiàn)象，是目前機(jī)械通氣的常見(jiàn)并發(fā)癥。在重癥監(jiān)護(hù)病房發(fā)生率及病死率極高，國(guó)外研究報(bào)道重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中VAP的病死率高達(dá)24%～76%［1］，如果治療不當(dāng)還容易誘發(fā)大量耐藥菌株的出現(xiàn)及膿毒血癥產(chǎn)生，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，顯著增加了危重病患者的病死率［2］。研究證實(shí)白細(xì)胞參與了 VAP的發(fā)生、發(fā)展［3］，但紅細(xì)胞是否參與VAP的發(fā)生尚不清楚。本研究通過(guò)測(cè)定機(jī)械通氣患者紅細(xì)胞的免疫功能的變化和VAP發(fā)生率，觀察兩者之間的相關(guān)性，同時(shí)觀察烏司他丁對(duì)其干預(yù)效果，旨在進(jìn)一步探索VAP的機(jī)制，為VAP的預(yù)防和治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年2月至2012年1月住ICU需機(jī)械通氣患者68例（估計(jì)機(jī)械通氣時(shí)間超過(guò)48h，機(jī)械通氣時(shí)間小于48h者后期自動(dòng)淘汰出本研究），其中，男42例，女26例，平均年齡52.8歲；所有患者既往無(wú)免疫系統(tǒng)疾患，6個(gè)月內(nèi)無(wú)免疫抑制劑應(yīng)用史，無(wú)嚴(yán)重貧血，部分輕中度貧血患者入住后立即予以輸血糾正貧血。隨機(jī)分為兩組：常規(guī)治療組共32例，其中，男20例，女12例；烏司他丁組36例，其中，男22例，女14例。常規(guī)治療組患者入住ICU后行氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，作常規(guī)抗炎、抑酸、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。根據(jù)患者原發(fā)病作相關(guān)治療，不作其他特殊處理。烏司他丁組患者入住后行呼吸機(jī)輔助呼吸，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上在機(jī)械通氣即刻予以烏司他丁治療（烏司他丁50萬(wàn)單位，靜脈滴注，每8小時(shí)1次）。

1.2 VAP的界定 （1）患者使用呼吸機(jī)大于或等于48h或脫呼吸機(jī)48h發(fā)生的肺炎（包括保留氣管插管或者氣管切開(kāi)導(dǎo)管內(nèi)給氧）；（2）患者出現(xiàn)發(fā)熱（T＞37.5℃），呼吸道有膿性分泌物，肺部聞及濕羅音，外周血 WBC＞10×109／L；（3）X線胸片示肺部出現(xiàn)新的或進(jìn)展性浸潤(rùn)；（4）支氣管膿性分泌物分離出1種新的致病菌。

1.3 觀察指標(biāo) 除作常規(guī)生命體征監(jiān)測(cè)外，所有患者于機(jī)械通氣前、機(jī)械通氣3、5、10d抽血查血常規(guī)、紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)結(jié)合率（RC3bRR）及紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)結(jié)率（PRICR）、紅細(xì)胞補(bǔ)體受體1（complementreceptor1，CR1），于上述時(shí)間點(diǎn)抽留痰培養(yǎng)、作胸片檢查以及觀察患者肺部體征情況，判定VAP的發(fā)生率。

1.4 指標(biāo)測(cè)定 RC3bRR、PRICR：采用郭峰的酵母菌花結(jié)法［4］計(jì)數(shù)200個(gè)紅細(xì)胞，以黏附有2個(gè)以上酵母菌者為1個(gè)花結(jié)，花結(jié)數(shù)以百分率表示；采用酶聯(lián)免疫吸附分析法定量檢測(cè)CR1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均以±s表示，各均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者VAP的發(fā)生情況比較 所有機(jī)械通氣患者中有26例患者發(fā)生VAP，常規(guī)治療組17例，VAP發(fā)生率53.13%，且發(fā)生VAP的時(shí)間較早。烏司他丁組9例發(fā)生VAP，發(fā)生率25.00%，發(fā)生VAP的時(shí)間較晚（表1）。

2.2 兩組患者RC3bRR各時(shí)間點(diǎn)比較 常規(guī)治療組機(jī)械通氣3d即出現(xiàn)RC3bRR下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；機(jī)械通氣5、10d后變化非常顯著（P＜0.01）。烏司他丁組機(jī)械通氣3d與機(jī)械通氣前比較無(wú)明顯變化，但是，機(jī)械通氣5、10d后RC3bRR則顯著升高（P＜0.01）。機(jī)械通氣5d后烏司他丁組RC3bRR明顯高于常規(guī)治療組（P＜0.01），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)PRICR比較 機(jī)械通氣后PRICR逐漸升高，在機(jī)械通氣第5天變化顯著（P＜0.05），在第10天變化非常顯著（P＜0.01）。機(jī)械通氣第5天，烏司他丁組明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；機(jī)械通氣第10天差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表3。

表1 兩組患者VAP的發(fā)生情況比較

2.4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)CR1比較 CR1隨著機(jī)械通氣時(shí)程延長(zhǎng)逐漸降低，在第5天下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在第10天差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。烏司他丁組在機(jī)械通氣第5天后開(kāi)始升高，在第10天升高顯著。烏司他丁組在機(jī)械通氣5d后明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表2 兩組患者RC3bRR各時(shí)間點(diǎn)比較（%，±s）

表2 兩組患者RC3bRR各時(shí)間點(diǎn)比較（%，±s）

△：P＜0.05，＃：P＜0.01，與機(jī)械通氣前比較；▽：P＜0.05，▲：P＜0.01，與常規(guī)治療組同時(shí)間點(diǎn)比較。

組別 n 機(jī)械通氣前 機(jī)械通氣3d 機(jī)械通氣5d 機(jī)械通氣10d常規(guī)治療組 32 17.23±1.30 15.99±1.50△ 13.88±1.61＃ 12.63±1.88＃烏司他丁組 36 16.51±1.48 16.45±1.45▽ 18.20±2.63＃▲ 18.74±2.61＃▲

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)PRICR比較（%，±s）

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)PRICR比較（%，±s）

△：P＜0.05，＃：P＜0.01，與機(jī)械通氣前比較；▽：P＜0.05，▲：P＜0.01，與常規(guī)治療組同時(shí)間點(diǎn)比較。

組別 n 機(jī)械通氣前 機(jī)械通氣3d 機(jī)械通氣5d 機(jī)械通氣10d常規(guī)治療組 32 7.39±0.94 7.80±0.85 8.27±1.00△ 8.94±1.22＃烏司他丁組 36 7.88±1.22 7.85±0.86▽ 7.34±0.99△▲ 6.29±1.02＃▲

表4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)CR1比較（±s）

表4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)CR1比較（±s）

△：P＜0.05，＃：P＜0.01，與機(jī)械通氣前比較；▽：P＜0.05，▲：P＜0.01，與常規(guī)治療組同時(shí)間點(diǎn)比較。

組別 n 機(jī)械通氣前 機(jī)械通氣3d 機(jī)械通氣5d 機(jī)械通氣10d常規(guī)治療組 32 0.76±0.23 0.71±0.18 0.65±0.06△ 0.62±0.11＃烏司他丁組 36 0.74±0.12 0.76±0.14▽ 0.88±0.20＃▲ 0.96±0.16＃▲

3 討 論

紅細(xì)胞不僅具有呼吸功能，同時(shí)也是一種天然的免疫功能細(xì)胞，具有增強(qiáng)防御吞噬作用、清除循環(huán)免疫復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)等作用，它和淋巴細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體2個(gè)防御系統(tǒng)的2個(gè)分子系統(tǒng)，兩者彼此協(xié)調(diào)有利于清除異物、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。紅細(xì)胞通過(guò)其膜表面的C3b受體（C3bRR）與C3b相黏附實(shí)現(xiàn)其上述作用［5］，因此，C3bRR是評(píng)價(jià)紅細(xì)胞免疫黏附功能的重要指標(biāo)。研究表明紅細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的免疫黏附功能對(duì)評(píng)價(jià)機(jī)體特異性細(xì)胞或體液免疫可能都具有十分重要的意義［6］，在體外和非體外細(xì)菌性炎癥的研究中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體依賴的革蘭陰性菌與紅細(xì)胞膜受體黏附降低了白細(xì)胞的吞噬和氧化應(yīng)激［7］，有關(guān)呼吸系統(tǒng)的研究中認(rèn)為紅細(xì)胞免疫在支氣管炎癥及阻塞行睡眠呼吸暫停綜合征疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程扮演重要作用［8］。

本研究結(jié)果表明，機(jī)械通氣3d后患者RC3bRR和CR1與機(jī)械通氣前比較有不同程度下降，在機(jī)械通氣5d變化較為顯著（P＜0.01），而PRICR在機(jī)械通氣3d無(wú)明顯變化，但是機(jī)械通氣5d開(kāi)始有不同程升高，在機(jī)械通氣10d升高極為明顯（P＜0.01）；紅細(xì)胞免疫功能分為天然免疫功能和繼發(fā)性免疫功能，三者同時(shí)下降為天然免疫功能下降，若RC3bRR和CR1下降，而PRICR升高或正常為繼發(fā)性免疫功能下降［9］。本研究結(jié)果提示機(jī)械通氣誘發(fā)紅細(xì)胞免疫功能下降為繼發(fā)性免疫功能下降。本文觀察到紅細(xì)胞免疫功能正常患者VAP發(fā)生率相對(duì)較低，紅細(xì)胞免疫下降嚴(yán)重者VAP發(fā)生較早，肺部感染相對(duì)嚴(yán)重，提示VAP與紅細(xì)胞免疫功能的降低呈相關(guān)性。其原因可能與入住ICU患者本身病情重，體質(zhì)較弱，機(jī)械通氣前缺氧、高碳酸血癥影響紅細(xì)胞脂質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)及流動(dòng)性，與此同時(shí)，感染、機(jī)械通氣后的缺氧后再灌注也可能誘發(fā)紅細(xì)胞的聚集和紅細(xì)胞流變學(xué)的變化［10］，進(jìn)而影響紅細(xì)胞膜C3b受體活性，導(dǎo)致紅細(xì)胞免疫功能下降，清除循環(huán)免疫復(fù)合物的能力降低，循環(huán)免疫復(fù)合物在肺組織沉積，肺毛細(xì)血管壁受損，影響肺部通氣和肺部分泌物的排出，導(dǎo)致VAP的發(fā)生，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)，最終加重紅細(xì)胞免疫功能的下降和VAP的發(fā)生、發(fā)展。

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥介質(zhì)及氧自由基的產(chǎn)生［11］、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫［12］等作用，廣泛應(yīng)用于肺損傷的研究［13］。本研究結(jié)果表明，機(jī)械通氣患者應(yīng)用烏司他丁可以抑制機(jī)械通氣患者紅細(xì)胞免疫功能的降低，在機(jī)械通氣第5天后現(xiàn)尤為顯著，同時(shí)發(fā)現(xiàn)有效預(yù)防和治療機(jī)械通氣患者VAP的發(fā)生，與常規(guī)治療比較，效果顯著（P＜0.01），可能與烏司他丁有效抑制炎癥介質(zhì)的損傷、調(diào)節(jié)應(yīng)激和白細(xì)胞免疫，調(diào)節(jié)紅細(xì)胞免疫，進(jìn)而防治了VAP的發(fā)生，但是其中間環(huán)節(jié)及具體機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。

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