靜脈注射左西孟旦對膿毒癥休克患者心肌抑制影響的臨床療效＊

孟繁甦，岑英文，郭應(yīng)軍，黃小洵，周丹丹

（廣東省中山市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 528400）

膿毒癥休克是危重癥患者死亡的重要原因，其中大部分是死因為難治性低血壓和心血管癱瘓。左西孟旦是一種新型鈣增敏劑，已有動物研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦能改善膿毒癥休克的心肌抑制。本研究旨在通過監(jiān)測藥物治療前后血流動力學(xué)改變，分析左西孟旦對膿毒癥休克患者心肌抑制的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年8月至2012年8月本院重癥醫(yī)學(xué)科的膿毒癥休克患者共20例，按照1∶1分配原則接受左西孟旦和多巴酚丁胺治療，若家屬不同意采用左西孟旦藥物治療，則順延下1位患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲，無性別限制；（2）明確診斷為膿毒癥休克，經(jīng)過液體復(fù)蘇并使用去甲腎上腺素提高平均動脈壓大于75mm Hg；（3）均需要有創(chuàng)機械通氣治療；（4）用藥后觀察1周；其中，膿毒癥診斷參照2008年國際膿毒癥指南標(biāo)準(zhǔn)［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重低血壓及心律失常；（2）肝、腎功能不全；（3）妊娠及哺乳期婦女；（4）預(yù)期不能完成研究者。

1.2 研究方法 試驗組：初始量左西孟旦（5%葡萄糖45mL加左西孟旦12.5mg），負(fù)荷量為12mL／h，注射時間為10 min。對照組采用多巴酚丁胺5μg·min-1·kg-1，連續(xù)24h用藥，最大使用量不超過40μg·min-1·kg-1。所有入選病例均采用PICCO或者Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管監(jiān)測血流動力學(xué)并記錄入組時及入組后7d內(nèi)的心臟指數(shù)（CI）、血壓（BP）、中心靜脈壓（CVP）、血管外肺水指數(shù)（EVLW）或者肺毛細(xì)血管嵌入壓（PCWP）變化。入組時、入組后第3天、第8天早晨7：00抽取外周靜脈血行肌鈣蛋白、腦鈉肽、降鈣素原（PCT）及C反應(yīng)蛋白（CRP）檢測。記錄入組時、入組后第3天、第8天APACHEⅡ評分。記錄每日生命體征，每天升壓藥物（去甲腎上腺素）用量、出入量、ICU內(nèi)全因病死率。研究中若出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓或者嚴(yán)重心律失常則立即停止試驗。

表1 兩組患者治療前后一般情況比較（±s，n＝20）

表1 兩組患者治療前后一般情況比較（±s，n＝20）

＃：P＜0.05，與同組入組時比較；＊：P＜0.05，與對照組第8天比較。

組別 時間 APACHEⅡ PCT（pg／mL） BNP（ng／L） 肌鈣蛋白（ng／L） ICU住院時間（d） ICU病死率（%）試驗組 入組時 19.7±4.9 11.5±4.8 412.5±54.7 2.4±1.1 14.3±6.1 30第8天 14.8±3.4＃＊ 4.9±3.1＃＊ 291.5±81.5＃＊ 1.1±0.9＃＊對照組 入組時 19.1±5.1 13.2±5.3 442.5±61.0 2.5±1.3 14.5±6.2 40第8天 16.6±7.2＃ 8.3±4.9＃354.9±66.5 2.2±1.3

表2 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s，n＝20）

表2 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s，n＝20）

＃：P＜0.05，與同組入組時比較；＊：P＜0.05，與對照組的同一時間點比較。

組別 時間 CI（1／min／m2） MAP（mm Hg） HR（次／分） Lac（mmol／L） NE總量（mg） 每天液體入量（mL）試驗組 入組時 2.5±1.4 76.0±7.0 105.0±23.0 10.8±4.6 22.9±8.5 3 580.0±492.0第3天 3.0±1.8＃＊ 100.0±16.0＃ 90.0±15.0＃＊ 2.5±1.4＃＊ 12.4±8.2＃＊ 2 831.0±320.0＃＊第8天 3.3±1.8＃＊ 123.0±18.0＃ 89.0±14.0＃＊ 2.0±1.2＃ 4.0±3.2＃＊ 2 021.0±453.0＃＊對照組 入組時 2.4±1.5 75.0±8.0 106.0±31.0 10.8±4.6 23.1±7.6 3 692.0±501.0第3天 2.5±1.6 93.0±12.0＃ 98.0±21.0＃ 5.5±3.8＃ 16.4±7.1＃ 3 302.0±640.0＃第8天 3.0±1.9＃ 101.0±23.0＃ 96.0±28.0＃ 2.2±1.3＃ 6.3±3.9＃ 3 157.0±436.0＃

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行分析處理。計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后一般情況比較 比較兩組患者入組時及入組后第8天情況，見表1。兩組患者入組時APACHEⅡ、PCT含量、腦鈉肽及血肌鈣蛋白含量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。經(jīng)過治療后，第8天時患者APACHEⅡ均明顯下降，且試驗組減低優(yōu)于對照組（P＜0.05）。另外，經(jīng)過治療后第8天PCT、BNP和肌鈣蛋白含量均明顯下降，且試驗組下降程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組患者的ICU住院時間及病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較，見表2。經(jīng)過治療后，試驗組CI在第3天開始有明顯改善（P＜0.05），而對照組在第3天升高不明顯（P＞0.05），第8天時CI與入組時比較，明顯升高（P＜0.05）。MAP和HR兩項指標(biāo)經(jīng)過治療后明顯改善，且與對照組同一時間點比較，試驗組改善明顯（P＜0.05）。治療后各組的乳酸含量明顯下降（P＜0.05），與對照組第3天比較，試驗組乳酸含量下降明顯（P＜0.05）。經(jīng)過治療后試驗組去甲腎上腺素用量明顯下降（P＜0.05），且與對照組第3、8天比較，同一時間點試驗組用量明顯減少（P＜0.05）。各組的液體入量有減少趨勢，且與入組時比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組在第3、8天液體入量仍明顯多于試驗組（P＜0.05）。

3 討 論

膿毒癥及膿毒癥性休克已經(jīng)是一個日益嚴(yán)重的臨床問題，是重癥監(jiān)護(hù)病房的最常見死亡原因。膿毒癥休克時患者主要表現(xiàn)為容量試驗后持續(xù)低血壓狀態(tài)或血乳酸濃度大于或等于4mmol／L，臨床上需要盡快進(jìn)行液體復(fù)蘇，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓則需要使用血管活性藥物來維持血壓［1］。有研究報道，嚴(yán)重膿毒癥每年的發(fā)病率逐漸上升，每10萬人就有132人發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥，膿毒癥發(fā)病率已經(jīng)由百萬之0.5增加至百萬分之七，病死率接近30%～50%［2-3］。美國每年嚴(yán)重膿毒癥病例約750 000例，大約有215 000例死亡，病死率接近30%，其中，大部分是死因為難治性低血壓和心血管癱瘓［4］。

心臟是膿毒癥對機體損害的重要靶器官之一，在病情演變及疾病預(yù)后上非常關(guān)鍵。已有臨床研究證實，膿毒癥早期就已存在心肌的器質(zhì)性損傷，發(fā)生率很高，這些患者易伴發(fā)低血壓、心力衰竭和心律失常［5-6］。Andrew研究結(jié)果顯示隱匿性心肌損傷在膿毒癥患者中發(fā)生率大約為25%。另有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過50%的膿毒癥休克和嚴(yán)重膿毒癥患者會發(fā)生左心收縮功能障礙［7-8］。當(dāng)機體發(fā)生持續(xù)且難以糾正的膿毒癥休克則多存在心肌損傷，而且多數(shù)伴有血清標(biāo)志物肌鈣蛋白I升高。機體一旦發(fā)生膿毒癥心肌抑制病死率明顯升高。如何改善膿毒癥休克時心肌抑制是目前研究的重點內(nèi)容。

左西孟旦為一種新型鈣增敏劑類，作為正性肌力藥物用于急性心臟代償失調(diào)的心力衰竭患者的短期治療。左西孟旦選擇性與心肌肌鈣蛋白C的N-末端結(jié)合，穩(wěn)定心肌鈣鍵，增強心臟肌鈣蛋白C（心臟肌原纖維細(xì)絲）對離子的敏感性，增強心肌收縮力，該藥物具有獨特的雙重作用模式，能增加心臟輸出，并同時增加ATP敏感性K通過擴展血管，改善心肌舒張功能和增加冠脈血流，改善心臟泵功能的同時也能改善舒張功能。已有動物研究發(fā)現(xiàn)左西孟旦能改善膿毒癥休克的心肌抑制，歐洲國家已經(jīng)開始使用左西孟旦治療膿毒癥休克心肌抑制，但是到目前為止，關(guān)于該藥物循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不足［9-10］。本研究是通過聯(lián)合膿毒癥休克患者的血流動力學(xué)及檢測血清學(xué)標(biāo)志物探討左西孟旦針對膿毒癥休克時心肌抑制方面的影響。

本研究結(jié)果顯示，治療后第3天試驗組患者CI有明顯改善，而對照組在第3天時CI改善不明顯。同時，試驗組去甲腎上腺素用量明顯減少，且與對照組第3、8天比較，試驗組用量明顯少于對照組。而各組血乳酸含量下降明顯，與對照組比較，試驗組乳酸含量下降明顯。經(jīng)過治療后各組液體入量有減少趨勢，但對照組在第3、8天液體入量仍明顯多于試驗組。各組的APACHEⅡ評分均明顯下降，同時試驗組評分明顯下降優(yōu)于對照組，提示試驗組病情改善明顯，這與血流動力學(xué)監(jiān)測的結(jié)果一致。另外，本研究結(jié)果盡管試驗組的APACHEⅡ及血流動力學(xué)指標(biāo)有改善，但二者入住ICU時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這也與該類患者需要加強監(jiān)護(hù)、適當(dāng)縮緊轉(zhuǎn)出指征有關(guān)。另外，兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與該研究樣本量小有關(guān)，需要進(jìn)一步擴大樣本量。

［1］Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for manegement of severe sepsis and septic shock［J］.Crit Care Med，2008，36（1）：296-327.

［2］Dombrovskiy VY，Martin AA，Sunderram J，et al.Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States：a trend analysis from 1993to 2003［J］.Crit Care Med，2007，35（4）：1244-1250.

［3］Artigas A，Niederman MS，Torres A，et al.What is next in sepsis：current trials in sepsis［J］.Expert Rev Anti Infect Ther，2012，10（8）：859-862.

［4］Toussaint S，Gerlach H.Immunoglobulins in adult sepsis and septic shock［J］.Curr Infect Dis Rep，2012，14（5）：522-529.

［5］Pulido JN，Afessa B，Masaki M，et al.Clinical spectrum，frequency，and significance of myocardial dysfunction in severe sepsis and septic shock［J］.Mayo Clin Proc，2012，87（7）：620-628.

［6］Puskarich MA.Emergency management of severe sepsis and septic shock［J］.Curr Opin Crit Care，2012，18（4）：295-300.

［7］Wacharasint P，Nakada TA，Boyd JH，et al.Normal-range blood lactate concentration in septic shock is prognostic and predictive［J］.Shock，2012，38（1）：4-10.

［8］Regueira T，Djafarzadeh S，Brandt S，et al.Oxygen transport and mitochondrial function in porcine septic shock，cardiogenic shock，and hypoxaemia［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2012，56（7）：846-859.

［9］Yilmaz MB，Mebazaa A.In vivo and in vitro evidence for pleiotropic effects of levosimendan in the intensive care setting［J］.Crit Care，2011，15（4）：182-186.

［10］Papoff P，Caresta E，Versacci P，et al.Beneficial effects of levosimendan in infants with sepsis-associated cardiac dysfunction：report of 2cases［J］.Pediatr Emerg Care，2012，28（10）：1062-1065.