乙型肝炎患者血清HA與AngⅡ的相關(guān)性研究

袁 勇，朱 洪

（海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，?？?70102）

病毒型乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙型肝炎，hepatitis B）是當(dāng)前危害人民健康最嚴(yán)重的傳染病之一。2003年海南省疾病預(yù)防控制中心公開(kāi)宣布海南省是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)，12萬(wàn)人患有慢性乙型肝炎。約有3萬(wàn)人死于肝癌和肝病，每年用于該病的醫(yī)療、保健費(fèi)用高達(dá)6.5億元。在乙型肝炎患者中，肝纖維化（hepatic fibrosis）的發(fā)病率為59.36%，如不及時(shí)治療，25%～40%肝纖維化將發(fā)展成肝硬化，失代償期肝硬化預(yù)后較差，且易發(fā)展為肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重威脅患者生命［1-3］。肝纖維化是乙肝病毒引起肝損傷后組織修復(fù)過(guò)程中的代償反應(yīng)，表現(xiàn)為肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）大量活化增殖，形態(tài)轉(zhuǎn)變成纖維細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)多沉積等。導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生有很多關(guān)鍵因素，眾多因素中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用，而血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是其中最為重要的活性肽［4］。透明質(zhì)酸酶（serum hyaluronic acid enzyme，HA）是能使透明質(zhì)酸產(chǎn)生低分子化作用酶的總稱，是一種能夠降低體內(nèi)透明質(zhì)酸的活性，從而提高組織中液體滲透能力的酶，它與肝纖維化形成的活動(dòng)程度和病變程度密切相關(guān)，可反映肝纖維合成狀況和炎癥活動(dòng)情況［5］。本文主要從臨床角度探討乙型肝炎患者中HA和AngⅡ的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院肝病?？崎T(mén)診從2009年1月至2012年12月收治乙型肝炎患者200例，診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制定的乙型肝炎防治指南（2010年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。200例乙型肝炎患者中，慢性乙型肝炎患者作為慢性組（108例），男51例，女57例，年齡16～65歲，平均（45.2±9.6）歲；急性乙型肝炎患者作為急性組（92例），男48例，女44例，年齡22～64歲，平均（42.5±8.3）歲；50例健康對(duì)照人群（對(duì)照組）均來(lái)自同期本院健康體檢中心體檢，男25例，女25例，年齡20～60歲，平均（41.7±12.8）歲。所有對(duì)象均排除有肝功能失代償表現(xiàn)、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹腔積液或肝性腦病及其他系統(tǒng)疾病，各組的年齡差異和性別分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 安靜狀態(tài)下無(wú)菌抽取患者空腹靜脈血3mL。3 000r／min離心2min后提取上清液，置-20℃低溫冰箱待測(cè)。血清HA檢測(cè)以電化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行測(cè)定；AngⅡ以速率法檢測(cè)，采用相應(yīng)的試劑盒測(cè)定。所有操作按照說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行，試劑盒均由上海信然生物技術(shù)有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料均采用±s表示，采用單因素的方差分析（One-way ANOVA）對(duì)各組HA和AngⅡ水平進(jìn)行比較以及基于此的組間兩兩比較（LSD法），并且對(duì)HA和AngⅡ水平相關(guān)性進(jìn)行Pearson相關(guān)系數(shù)分析。上述分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組HA和AngⅡ的血清水平 急性組患者HA和AngⅡ的檢測(cè)水平為（135±35.56）ng／mL和（104±48.78）ng／mL，慢性組患者分別為（242±37.52）ng／mL和（187±47.09）ng／mL，對(duì)照組患者為（85±34.56）ng／mL和（87±18.78）ng／mL。統(tǒng)計(jì)分析顯示：HA和AngⅡ的檢測(cè)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間兩兩比較顯示：慢性組患者HA和AngⅡ的檢測(cè)水平血清水平顯著高于急性組患者和對(duì)照組，同時(shí)急性組患者與對(duì)照組的血清水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 各組HA和AngⅡ的血清水平

2.2 HA和AngⅡ血清水平的相關(guān)性 HA和AngⅡ的檢測(cè)水平存在直線關(guān)系。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，二者的相關(guān)系數(shù)（r）＝0.629，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

乙型肝炎的基本病變?yōu)檠装Y和肝纖維化，肝纖維化的主要病理性改變?yōu)榧?xì)胞外基質(zhì)成分在局部肝組織中異常沉積，HA是細(xì)胞外基質(zhì)的重要組成部分。當(dāng)發(fā)生肝纖維化病理改變時(shí)，肝星狀細(xì)胞大量增生，逐步轉(zhuǎn)變成肝間質(zhì)細(xì)胞或纖維細(xì)胞，導(dǎo)致HA合成增多，同時(shí)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致HA的分解能力下降，使血清HA含量明顯增高。因此，HA在肝纖維化診斷方面具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值，是判斷肝纖維化進(jìn)展的最好診斷標(biāo)志物［6-7］。細(xì)胞、細(xì)胞因子、基質(zhì)之間相互作用，是肝纖維化形成的分子病理學(xué)基礎(chǔ)，而細(xì)胞因子作為免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)在肝纖維化發(fā)生過(guò)程中也起著重要作用［8］。許多臟器都存在著腎素和血管緊張素，如活化的肝星狀細(xì)胞高表達(dá)出腎素和血管緊張素，導(dǎo)致肝臟中AngⅡ大量產(chǎn)生［9］。AngⅡ在肝纖維化的過(guò)程中發(fā)揮著促氧化、促炎及促纖維化的作用。AngⅡ能夠促進(jìn)血漿炎癥因子的水平增高、促凝作用和氧化應(yīng)激作用共同促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，從而加速肝纖維化的病理進(jìn)展過(guò)程［4］。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果中HA和AngⅡ的檢測(cè)水平在急性組和慢性組中均已升高，與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HA和AngⅡ的檢測(cè)水平存在直線關(guān)系，具有相關(guān)性。因此，本研究認(rèn)為尤其是在慢性乙型肝炎患者中AngⅡ通過(guò)以下途徑加速肝纖維化過(guò)程：（1）AngⅡ是腎素-血管緊張素素軸性系統(tǒng)的主要活性肽，它主要與血管緊張素Ⅱ受體1（angiotensin acceptor 1，AT1R）結(jié)合發(fā)揮提升血漿炎癥因子水平和氧化應(yīng)激作用，使細(xì)胞外基質(zhì)成分在局部肝組織中異常沉積；（2）AngⅡ還可促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等細(xì)胞因子從靜默狀態(tài)向活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化，使細(xì)胞外基質(zhì)成分在局部肝組織中mRNA表達(dá)增加，而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成［10-12］；（3）AngⅡ直接使肝星狀細(xì)胞中等膠原成分增加。臨床上現(xiàn)今可以運(yùn)用核苷酸類似物等抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的同時(shí)起到抗肝纖維化的作用，但是核苷酸類似物的耐藥性高、藥物價(jià)格昂貴、慎用于急性乙型肝炎等不良因素存在的情況下，嚴(yán)重影響到抗肝纖維化的療效［13-16］。通過(guò)本次臨床實(shí)驗(yàn)研究，本研究認(rèn)為臨床中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如伊那普利、吲哚普利等）、AT1R拮抗劑（如纈沙坦、氯沙坦等）都可以抗纖維化治療。

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