硼替佐米治療多發性骨髓瘤并發帶狀皰疹的臨床研究

王娟 張森森 陳麗娟 張啟國 周榮富

硼替佐米治療多發性骨髓瘤并發帶狀皰疹的臨床研究

王娟 張森森 陳麗娟 張啟國 周榮富

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細胞克隆性增生的惡性腫瘤，迄今為止仍是一種不可治愈的疾病。近年來，隨著硼替佐米、沙利度胺和來那度胺等針對其發病機制的新藥應用，預后得到顯著改善。但隨之產生的藥物不良反應應引起我們足夠的重視。既往研究報道經硼替佐米治療的MM患者帶狀皰疹有較高的發生率。本文旨在對經硼替佐米治療的老年MM患者的帶狀皰疹發生率作一回顧性分析。

1 研究對象

回顧性分析2008年4月至2012年11月經硼替佐米治療31例MM患者的臨床資料，其中，男22例，女9例，年齡60～77歲，初診中位年齡為66歲。根據M蛋白類型分為：IgG型13例，IgA型10例，IgD型1例，λ輕鏈型6例。據Durie?Salmon（D?S）分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期27例。據國際分期系統（ISS）分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期13例，Ⅲ期16例。疾病診斷參照WHO的診斷標準［1］，包括初診及復發難治患者，硼替佐米可單用或聯合地塞米松、馬法蘭等其他化療藥物，硼替佐米每天用量均為1.3 mg/m2。

2 結果

2.1 MM患者帶狀皰疹發生率 31例經硼替佐米治療的MM患者中發生帶狀皰疹的患者4例，發生率為12.9％。4例患者中，男2例，女2例。根據M蛋白類型分為：IgGκ型1例，IgDλ型1例，λ輕鏈型2例。據D?S分期，4例均為Ⅲ期。據ISS分期：Ⅱ期1例，Ⅲ期3例。帶狀皰疹發生在頸部1例，胸部1例，腹股溝區1例，面部1例。皰疹形態為簇集性粟粒大丘皰疹、水皰，皰壁緊張，部分結痂，均伴有不同程度的神經痛。

2.2 伴有帶狀皰疹MM患者T細胞亞群分析 對該4例患者進行了T細胞亞群分析，4個發生皰疹病毒的患者CD8＋比例均增高，CD4＋/CD8＋比值降低。見表2。

表2 4例伴有皰疹病毒患者的T細胞亞群

3 討論

MM是一種以貧血、骨骼破壞、腎損害為特征的漿細胞克隆性增生的惡性腫瘤，在血液系統惡性腫瘤中占10％左右［2?3］，其發病率在西方為4/10萬，發病的中位年齡在65歲左右，＜40歲者少見，男性多于女性。迄今為止MM仍是一種不可治愈的疾病。

硼替佐米作為全球第一個以蛋白酶體為靶向的癌癥藥物，在包括MM等多種腫瘤中發揮著重要作用的一種強效的、選擇性的、可逆的蛋白酶體抑制劑［4］，對于治療復發難治性與初治MM均具有重要的意義［5］。用量為1.3 mg/m2的硼替佐米單藥治療MM時其治療的整體反應率（overall response rate，ORR）可達40％ ～52％，其中完全緩解率（complete responses rate，CR）或接近完全緩解率（near com?plete responses rate，nCR）占 5％ ～10％［6］。硼替佐米可克服MM細胞對傳統化療藥物如地塞米松、阿霉素、馬法蘭等藥物的耐受性［7］，已作為治療MM的一線治療新藥。

研究發現硼替佐米主要可出現以下不良反應：頭昏、乏力、以外周神經病變為主的神經系統不良反應、腹瀉便秘等消化道反應、血液學毒性等［8］。另外，許多研究顯示在用硼替佐米治療的MM患者中很多可伴發帶狀皰疹［7，9?10］。在一項評估蛋白酶體抑制劑延長緩解率的研究中，硼替佐米單藥組發生帶狀皰疹的比例遠遠大于大劑量地塞米松治療組（13％比5％）［7］。另一項觀察比較硼替佐米聯合馬法蘭、潑尼松與馬法蘭、潑尼松治療不適合移植的初診MM患者效果的研究中，前者發生帶狀皰疹的比例為13％，而后者僅為4％［11］。Kim等［9］進行的一項回顧性分析顯示經硼替佐米治療的MM患者發生帶狀皰疹的發生率為11％ ～22.3％。本研究結果顯示硼替佐米治療組帶狀皰疹的發生率為12.9％，與國外文獻報道一致。

帶狀皰疹是一種伴隨著痛苦的皮疹，通常在2～4周可消退，但或可伴有嚴重的臨床后遺癥，例如，9％～34％的患者可發生持續數月甚至數年的持續性或復發性的帶狀皰疹后遺神經痛［12］。帶狀皰疹的發生是因為潛伏的水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）的激活。在自然感染或免疫接種后，少量病毒可潛伏在背根和顱神經節。當機體免疫功能減低時，病毒可能復制并沿著神經軸突到達相應的神經所支配的區域，產生帶狀皰疹。免疫功能低下的患者，如接受大劑量糖皮質激素治療，化療或移植后接受免疫抑制藥物治療的患者，其發生帶狀皰疹的危險性增加，本組病例均為硼替佐米聯合大劑量地塞米松治療患者。

硼替佐米如何激活VZV的機制尚不明確。目前普遍認為硼替佐米治療后伴發帶狀皰疹可能與機體免疫功能受到抑制有關，因MM患者的細胞免疫及體液免疫均受損［13］。Maseda等［14］用Bal b/c小鼠模型研究發現蛋白酶體抑制劑可嚴重影響淋巴細胞的發育，T、B淋巴細胞前體細胞及成熟淋巴細胞數量均明顯降低。Schutt等［15］證實在發生帶狀皰疹的MM患者中CD4＋T淋巴細胞較未發生帶狀皰疹的MM患者是顯著降低的，說明MM患者的細胞免疫功能受到影響。而本研究結果顯示CD4＋T淋巴細胞比例在正常范圍，但CD8＋比例有所增高，CD4＋/CD8＋比例降低，說明該類患者存在免疫功能紊亂。

NCCN指南已建議對應用硼替佐米治療的患者給予預防性用藥。雖然硼替佐米治療伴發的帶狀皰疹通常并不嚴重，經及時有效的治療后可得到明顯好轉，但在臨床實踐中，我們仍要給予足夠的重視，對于應用硼替佐米治療的患者，應注意密切觀察其體溫變化，局部皮膚有無發生皮疹、疼痛癥狀等，如出現異常應給予及時處理并做好積極的預防工作。

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R 733.3

B

10.3969/j.issn.1003?9198.2013.12.026

2013?07?05）

南京市衛生局科研基金（201108020）

210008 江蘇省南京市，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥劑科（王娟），血液科（張啟國，周榮富）；210029 江蘇省南京市，南京醫科大學第一附屬醫院血液科（張森森，陳麗娟）

周榮富，Email：rfzhoucn＠163.com