甘精胰島素聯合格列美脲治療2型糖尿病的臨床觀察

吳光秀，肖 蓉，周澤華，況小璐，楊 芹

（重慶市涪陵中心醫院內分泌科 408000）

英國糖尿病前瞻性研究結果表明，2型糖尿病（T 2DM）患者發生并發癥的危險與患者的高血糖明顯相關，與糖化血紅蛋白（H b A 1c）正常者（＜6%）相比，H b A 1c越高、血糖越高，心肌梗死和心血管疾病事件的發生率越高，并且不存在明顯的發生并發癥的血糖閾值［1］。由此可見，對于T 2DM患者而言，血糖的控制尤為重要。近年來研究表明，糖尿病慢性并發癥的發生不僅與整體血糖有關［2］，而且與血糖的波動性也有很大的關系［3］。本研究旨在比較使用1～3種口服降糖藥血糖控制仍然不佳的T 2DM患者，換用格列美脲聯合甘精胰島素治療的有效性、安全性及該治療方案對胰腺B細胞分泌功能的改善。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究將2010年1月至2011年12月于本院內分泌科門診和住院的120例T 2DM患者納入研究。其中女58例，平均（58.70±11.56）歲；男62例，平均（57.38± 12.24）歲，病程0.6～17.0年，平均（9.21±4.46）年；體質量指數（BM I）20～28k g/m2，已經服用了最大耐受劑量的1種、2種或3種降糖藥物至少3個月，H b A 1c＞7%和空腹血糖（F B G）＞8.0mm o l/L。該120例患者均同意加入該臨床研究，所有患者簽署知情同意書。納入標準：（1）符合1999年WHO T 2DM的診斷標準患者；（2）通過正規糖尿病飲食和合理的運動量，最大劑量口服降糖藥治療3個月以上，H b A 1c仍大于7.0%；（3）無嚴重糖尿病并發癥或其他并發癥；（4）無手術、創傷等應激因素。排除標準：（1）1型糖尿病患者；（2）孕婦；（3）和納入標準不符的T 2DM患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本研究為自身對照研究，治療后各檢測數據與治療前相比較。停用以前的藥物，治療前抽血檢測空腹血糖（F P G）及餐后2h血糖（2hP G），胰島素、C肽、H b A 1c，并計算胰島素分泌指數（HOMA-β）和胰島素抵抗指數（HOMAI R）。在嚴格控制飲食和合理運動的基礎上，聯合應用甘精胰島素和格列美脲治療，甘精胰島素（賽諾菲－安萬特公司）的初始治療劑量為10U，每晚9：00點皮下注射，隨后每2～3天根據每位患者F P G結果調整劑量，每次調整1～4U，待F P G在 4.6～6.1mm o l/L為維持治療劑量，當患者F P G≤3.9mm o l/L時，甘精胰島素減量。格列美脲（江蘇揚子江生產）起始治療劑量為1～2m g/d，在早餐前1h服用，每7天調整劑量，最大劑量不超過4m g/d，使2hP G＜10mm o 1/L。12周后重復監測治療前的觀察指標。治療前后均予動態血糖檢測系統監測血糖。

1.2.2 觀察項目 觀察治療前后的F P G、2hP G、H b A 1c、空腹C肽（F C P）和胰島素、餐后C肽（P C P），并記錄甘精胰島素和格列美脲在治療期間的用量、治療期間低血糖發生的次數以及在治療過程中出現的不良反應事件。

1.2.3 療效評定指標 F P G≤6.1mm o l/L，2hP G≤10.0mm o l/L，H b A c 1≤7.0%為達標，低血糖指標為血糖≤3.9mm o l/L。

1.2.4 計算公式 BM I＝體質量（k g）/身高2（m2）。HOMA-β＝20×F i n s/（F P G－3.5）；用穩態模型（HOMA）計算〔H o m aβ＝20×空腹胰島素/（F P G－3.5）〕和HOMA-I R指數模型（HOMA-I R＝F P G×空腹胰島素/22.5），用來評價胰島素抵抗程度。

1.3 統計學處理 采用P EM S 3.1軟件統計全部數據。計量資料以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。通過所監測血糖值和空腹胰島素值計算出的HOMA-β和HOMA-I R數據呈偏態分布，統計分析前先進行對數轉換。

2 結果

2.1 血糖情況 F P G達標率為95.8%（115/120），2hP G達標率為82.5%（99/120），H b A 1c達標率為74.2%（89/120）。在治療過程中甘精胰島素的平均劑量為（18.0±5.1）U/d，格列美脲的平均治療劑量為3m g/d。與治療前比較，治療12周后患者F B G、2hP G、H b A 1c均較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 胰島功能情況 治療前后F C P、P C P、F i n s、z P i n s、HOMA-β、HOMA-I R變化見表2。F C P和P C P均明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），HOMA-β升高（P＜0.01），HOMA-I R下降（P＜0.05）。

表1 治療前后F P G、2hP G、H b A 1c的變化±s，n＝120）

表1 治療前后F P G、2hP G、H b A 1c的變化±s，n＝120）

時間 F P G（m m o l/L） P P G（m m o l/L） H B A 1c（%） 最高血糖（m m o l/L）平均血糖（m m o l/L）血糖總體達標時間（h/24h）治療前 11.02±1.98 16.41±2.13 9.12±1.34 22.54±5.8114.82±2.31 2.50±2.11治療后 5.91±1.50 8.38±2.23 6.74±1.24 10.87±5.31 6.91±1.34 19.20±2.91t 22.53 24.99 14.34 16.24 32.44 51.09P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

表2 治療前后胰島功能改善的比較±s，n＝120）

表2 治療前后胰島功能改善的比較±s，n＝120）

時間 F C P（m g/m L） P C P（n g/m L） F i n s（mU/L） 2P i n s（mU/L） HOMA-βHOMA-I R治療前 2.03±0.12 2.71±0.24 3.10±1.90 7.00±6.00 6.00±4.00 1.80±1.30治療后 3.38±0.39 3.65±0.32 4.90±2.70 18.00±15.00 48.00±39.00 1.20±1.00t 36.24 25.74 5.97 7.45 11.73 4.00P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

2.3 低血糖情況 低血糖事件10例（8.33%），均只有輕度的頭昏、心慌，血糖小于4.4mm o l/L，經過進食后好轉。未發生嚴重低血糖事件，無不良反應事件的發生。

3 討論

T 2DM是一組遺傳和環境因素相互作用而引起的以慢性高血糖為特征的代謝群，長期高血糖可引起微血管、大血管及神經病變，導致器官的功能減退或衰竭，嚴重的甚至引起死亡。研究表明，確診為T 2DM時，B細胞功能已降低50%［4］，以后隨病程逐漸下降。2009年美國糖尿病協會/歐洲糖尿病研究協會和《中國2型糖尿病防治指南》指出T 2DM經口服降糖控制不佳的患者，加用基礎胰島素治療是胰島素治療的第一步。而甘精胰島素為長效胰島素類似物，在人胰島素B鏈羧基末端增加兩個精氨酸，同時在A 21位門冬酰氨酸被甘氨酸代替，結構改變使甘精胰島素在機體內能維持［5］提供全天所需的基礎胰島素，避免高胰島素血癥的發生［6］，防止黎明現象（d o w n p h e n o m e n o n）和S o m o g y i效應的發生，有利于空腹及餐前血糖的控制。注射不受進餐和注射時間的影響，每天1次。格列美脲具有生理性促胰島素分泌的作用，與磺脲類受體65K D a亞單位結合，起效快、分離快，有效刺激胰島素的Ⅰ相、Ⅱ相分泌，胰島素分泌呈血糖水平依賴性，既有效降低餐后血糖，又不易發生低血糖［7］；其還可能通過非受體酪氨酸激酶旁路激活胰島素受體后途徑，增加脂肪和肌肉組織細胞膜上葡萄糖轉運體4表達［8－9］，通過胰外作用改善胰島素抵抗。格列美脲半衰期長，安全性好，每天只需服藥1次，患者依從性好。

本研究采用甘精胰島素聯合格列美脲治療，使血糖迅速達標，高血糖毒性很快解除，使被抑制的B細胞功能得以恢復，且日間血糖漂移較小，安全有效，多項研究也表明甘精胰島素使日間的胰島素水平波動較小［10－11］。與治療前相比，治療后全天血糖和H b A 1c均明顯降低，達到比較理想的個體化血糖控制目標；F C P、P C P分泌分泌水平均明顯升高，HOMA-I R、HOMA-β明顯變化，即胰島B細胞分泌功能和胰島素抵抗有所恢復。證實這種治療方案能有效降低血糖及改善胰島功能。治療效果與崔麗娟等［12］、莊秀怡等［13］的研究相當。

低血糖是糖尿病患者胰島素治療、血糖達標的最大障礙［13］。一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心腦血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。所以，目前認為不但要控制血糖，更要嚴防低血糖的發生。本研究表明，甘精胰島素聯合格列美脲治療低血糖發生率低，且無嚴重低血糖事件發生，安全性好。

總之，甘精胰島素聯合格列美脲為T 2DM患者提供了“一針一藥”控制血糖的治療方案，不僅使血糖降至正常范圍，改善胰島素抵抗，同時減少了低血糖事件發生。治療過程安全、有效、方便、依從性好，特別實用于老年糖尿病患者，也便于門診胰島素注射患者的管理，值得臨床推廣。

［1］S t r a t t o n I M，A d l e r A I，N e i l HA，e t a l.A s s o c i a t i o n o f g l yc a e m i a w i t h m a c r o v a s c u l a r a n d m i c r o v a s c u l a r c o m p l i c at i o n s o f t y p e 2d i a b e t e s（UK P D S 35）：p r o s p e c t i v e o b s e r v at i o n a l s t u d y［J］.BM J，2000，321（7258）：405-412.

［2］H i m c h I B.G l y c e m i c v a r i a b i l i t y：i t′s n o t j u s t a b o u t H b A 1c C a n y m o r e［J］.D i a b e t e s T e c h n o l T h e r，2005，7（5）：780-783.

［3］D e l P r a t o S.I n s e a r c h o f n o r m o g l y c a e m i a i n d i a b e t e s：c o nt r o l l i n g p o s t p r a n d i a l g l u c o s e［J］.I n t J O b e s R e l a t M e t a b D i s o r d，2002，26S u p p 1 3：S 9-17.

［4］陳莉麗，張巾超.改善B細胞功能與持久穩定控制血糖臨床實施誤區及對策［J］.實用糖尿病雜志，2005，13（1）：6-8.

［5］付世新，龐建華，王戰建.長效胰島素類似物的研究進展［J］.臨床薈萃，2007，22（2）：152-153.

［6］B o d e BW，S a b b a h HT，G r o s s TM，e t a l.D i a b e t e s m a n a g em e n t i n t h e n e w m i l l e n n i u m u s i n g i n s u l i n p u m p t h e r a p y［J］.D i a b e t e s M e t a b R e s R e v，2002，18S u p p l 1：S 14-20.

［7］D e l G u e r r a S，P a r e n t i n i C，B r a c c i C，e t a l.I n s u l i n r e l e a s e f o r m i s o l a t e d，h u m a n i s l e t s a f t e r a c u t e o r p r o l o n g e d e x p os u r e t o g l i m e p i r i d e［J］.A c t a D i a b e t o l，2000，37（3）：139-141.

［8］M ü l l e r G.T h e m o l e c u l a r m e c h a n i s m o f t h e i n s u l i n-m i m e ti c/s e n s i t i z i n g a c t i v i t y o f t h e a n t i d i a b e t i c s u l f o n y l u r e a d r u g Am a r y l［J］.M o l M e d，2000，6（11）：907-933.

［9］M o r i R C，H i r a b a r a S M，H i r a t a A E，e t a l.G l i m e p i r i d e a s i n s u l i n s e n s i t i z e r：i n c r e a s e d l i v e r a n d m u s c l e r e s p o n s e s t o i n s u l i n［J］.D i a b e t e s O b e s M e t a b，2008，10（7）：596-600.

［10］汪敏，薛耀明，高方，等.甘精胰島素和格列美脲對初診2型糖尿病療效的比較［J］.中國糖尿病雜志，2009，17（5）：374-376.

［11］楊曉明.甘精胰島素和格列美脲治療初診2型糖尿病療效探討［J］.山西醫藥雜志：下半月版，2011，40（7）：654-655.

［12］崔麗娟，王慧敏.甘精胰島素聯合格列美脲用于老年2型糖尿病患者效果觀察［J］.山東醫藥，2011，51（47）：84-85.

［13］莊秀怡，謝英才.甘精胰島素和阿卡波糖聯合治療2型糖尿病療效觀察［J］.中國醫藥導報，2012，9（1）：63-64.