年輕乳腺癌患者治療后妊娠對遠期生存影響的研究進展

白熠洲 綜述 王建東 審校

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，近幾十年來發病率不斷上升，年輕乳腺癌患者的數量也相應增加。由于現代社會晚婚晚育的比例逐步提高，生育年齡普遍推遲，年輕乳腺癌患者中相當一部分在確診乳腺癌時尚未生育，或者在治療后仍有生育的需求。在女性生育過程中，全身激素水平尤其是雌、孕激素水平會發生顯著變化，這種變化是否會促進乳腺癌的復發與轉移，一直是醫患雙方都關注的問題。

1 年輕乳腺癌患者的特殊性

理論上說，自然絕經前診斷乳腺癌的患者，都可以認為是年輕乳腺癌患者。一般情況下，多數研究人員將年輕乳腺癌的研究對象限制在40歲或45歲以下。有些研究則將35歲以前診斷乳腺癌的患者單獨提出，或稱之為特別年輕乳腺癌患者(very young breast cancer patients)[1-2]。

年輕乳腺癌患者作為乳腺癌中的一個群體有其特殊性。歷年來的多項研究均證實，發病時年齡較輕是乳腺癌預后不良的危險因素之一。Anders等[1]2008年發表的研究完整地總結了年齡對乳腺癌預后的影響，指出低齡是一項獨立的危險因素，低齡組患者可能具有一些相似的基因表型，且年齡越低預后越差。從2005年開始，St Gallen專家共識正式確認患病年齡＜35歲與Her-2陽性一樣，其復發與轉移風險提升一級[3]。

年輕乳腺癌患者的另一個特殊性是其治療后再生育的訴求與乳腺癌復發轉移之間的復雜關系。隨著診療技術的進步，越來越多的乳腺癌患者得到及時有效的診斷和治療，患者長期生存率得到了明顯提高，治療后再生育就成了影響年輕乳腺癌患者生存質量的一個重要問題。但是，生育的過程伴隨著全身激素水平的顯著變化：在一個正常的月經周期中，雌激素水平會有兩次明顯的高低起伏，孕激素水平會有一次明顯的升高。在妊娠、分娩和哺乳的過程中，參與作用的激素、靶器官更多更復雜。乳腺癌是一種全身性疾病，乳腺腫瘤的發生、發展與全身的性激素水平密切相關，目前拮抗雌、孕激素的內分泌治療已成為一種常規而有效的治療手段。這就存在一種擔憂： 在年輕乳腺癌患者治療后再生育的過程中，是否會因為激素水平的變化促進腫瘤細胞增殖、甚至引起乳腺癌轉移復發、從而影響預后呢？

2 治療后妊娠對預后影響的研究現狀

上述憂慮的提出最早可以追朔到1907年。美國紐約的一名醫生Cheesman[4]在給《外科學年鑒》雜志的一封信中提到，乳腺的癌癥在懷孕的刺激下可能會表現出“格外的”惡性行為，并導致病程快速“迅猛的”進展。Cheesman列舉了自己觀察到的2個病例作為對這種猜想的支持。其中第2例患者(確診時36歲)在乳腺手術后再次懷孕，盡管Cheesman在該患者妊娠2個月時對其進行了人工流產，但“為時已晚”。由于信中并未詳述病歷資料，所以現在看來這兩個患者病情的惡化不一定是癌癥復發和轉移造成的，當然更談不上懷孕在此過程中所起的負面作用，但對妊娠在乳腺癌治療中的這種憂慮卻在100年來持續吸引著醫學界的關注，并不斷有研究成果出現。因為研究中的變量較多且難以控制，所以較早獲得明確證據支持的結論不是關于治療后妊娠與乳腺癌復發的，而是乳腺癌治療后閉經對提高遠期生存率具有正面積極的作用。1998年由Pagani等[5]研究指出，對于雌激素受體(ER)陽性的絕經前乳腺癌患者，如果發生了化療誘導的閉經，哪怕只是暫時的閉經，其預后也會明顯變好； 而在2010年由Swain等[6]發表的研究報告也指出，無論其ER狀態如何，所有早期乳腺癌化療后閉經超過6個月的患者，其總體生存率都有提高。Francis[2]認為，年輕乳腺癌患者化療后閉經的發生率偏低，有可能是其預后不佳的原因之一。反之，老年乳腺癌患者預后較好也可能與其已處于絕經狀態、腫瘤的激素受體陽性率高等因素有關[7]。上述研究成果在一定程度上加深了對妊娠在乳腺癌預后中所起作用的擔憂，因為處于閉經狀態時受孕的可能性極小，而這種狀態與遠期生存是有正相關的。

對乳腺癌預后與治療后生育之間的關系進行直接的研究難度較大，所以規模較大且完全隨機對照的實驗研究幾乎很難實施。從1907年Cheesman提出這個憂慮以后，直到1956年White等[8]才作了一個小規模的回顧性研究，他們在研究妊娠或哺乳期乳腺癌的時候，順便對一組共12名治療結束后懷孕的患者進行了分析，發現該組患者的預后“非同尋常”地好，且這種作用與手術和懷孕之間間隔的長度關系不大。1970年Cooper和Butterfield[9]從7 381名乳腺癌患者中篩選出了593個年齡＜40歲的病例，其中有40例在乳腺切除術后懷孕，對其中32例做了超過5年的跟蹤隨訪。結果顯示對于Ⅰ期乳腺癌來說，生存時間不會因治療后妊娠而縮短，并且卵巢切除、輸卵管結扎或是避孕并不會延長生存期。1995年Von Schoultz等[10]對2 119例50歲以下的乳腺癌患者進行過隨訪，其中50例在診斷后5年內曾有過妊娠，與沒有懷孕的患者相比，她們發生遠處轉移的相對危險度為0.48(P=0.14)，這在一定程度上提示了妊娠對乳腺癌的預后至少沒有不良影響。

2008年Kroman等[11]使用丹麥乳腺癌協作組(DBCG)的數據，發表了一份大宗研究報告。這是目前已發表的規模最大且隨訪時間足夠長的文獻。DBCG自1977年起就建立了一個全國性的乳腺癌數據庫系統，利用該系統連續、完整地收集了丹麥全國乳腺癌患者的各項診斷、治療和隨訪數據。到該報告發表時為止，已經收集了30年的數據。該文作者從中篩選出了10 236名診斷原發性乳腺癌時年齡＜45歲的患者，總隨訪量達95 616(人/年)。其中在乳腺癌治療后共有371名婦女妊娠(3.6%)，總妊娠次數465例。所有發生的妊娠例數中，足月生產236例，自然流產36例，人工流產193例。在對診斷時的年齡、腫瘤分期、診斷前懷孕史等因素進行分層后的分析表明，乳腺癌治療后足月生產的婦女，其死亡的風險顯著降低： 調整后相對危險度(aRR)為0.73，95%置信區間為0.54~0.99，P＜0.05。而自然流產(aRR： 0.35，95%置信區間0.15~0.85，P＜0.05)和人工引產(aRR： 0.84，95%置信區間0.64~1.11)也沒有對預后產生負面影響。而早在此項研究成果發布前10年的1997年，該作者[12]用同一個數據庫和方法進行了類似的分析，得出的結論與10年后的相仿。Ives等[13]于2007年發表的研究調查了1982-2000年間澳大利亞西澳州2 539名診斷乳腺癌時年齡在15~44歲之間的患者，其中123人在2004年12月31之前發生過治療后妊娠，共計175次，其中有62人在診斷乳腺癌后2年之內懷孕，其余妊娠發生在2年之后。分析表明，妊娠對總生存率有改善，其相對危險度為0.59，95%置信區間為0.37~0.95。診斷之后至少2年才懷孕的婦女相對危險度更低至0.48，其95%置信區間為0.27~0.83。Azim等[14]于2011年發表的薈萃分析，囊括了共14宗回顧性病例對照研究，共1 244人次妊娠，無妊娠者18 145例，也包括了上述兩位作者的相關研究。該薈萃分析表明，在乳腺癌診斷后經歷妊娠的患者，其死亡風險降低了41%(PRR：0.59，95%置信區間： 0.5~0.7)。另外，為了研究可能存在的“健康母親效應”的大小，該文將乳腺癌診斷后妊娠的患者與診斷后沒有妊娠但確定沒有復發的患者進行了比較，發現兩組之間的生存率沒有明顯差異，PRR為0.85，對應的95%置信區間為0.53~1.35。而Córdoba等[15]在2011年發表的研究中則重點對36歲以下的年輕乳腺癌患者做了6年的隨訪，115名患者中有18人報告懷孕，其中8人自愿流產。5年生存率在妊娠組和非妊娠組分別為100%和80%，無病生存率分別為94%和64%(P=0.009)。作者認為，乳腺癌患者的妊娠并不明顯影響預后，甚至可能有保護作用。作為一種極其特殊的情況，Schnabel等[16]于2012年報道了一個案例，一名23歲的女性因妊娠相關乳腺癌在第三胎分娩后3個月時行乳腺切除及腋窩清掃術，并接受了化療和內分泌治療。10年之后她在第四胎懷孕24周時發現同側胸壁的乳腺癌復發。盡管多數研究認為妊娠對乳腺癌患者的遠期生存可能有保護作用，但該患者，懷孕卻再次觸發了她的妊娠相關乳腺癌，妊娠在乳腺癌的發生發展中所扮演的角色可能比想象的要復雜得多。

3 治療后妊娠影響預后的機制探討

幾乎所有的研究都證實，治療后再生育的乳腺癌患者遠期生存都優于同齡不生育者，至少不會有負面的影響。但這些研究都屬于回顧性研究，證據的等級很難提高。這與乳腺癌治療后生育的特殊性有關，前瞻性研究很難開展，而回顧性研究則存在著著名的“健康母親效應”，這種偏倚可能的表現形式為： 病情較輕的患者往往自我感覺更好，所以更傾向于積極嘗試懷孕，并更可能獲得成功[17]。治療后生育可能是預后良好的結果，而非原因。反之，病情較重預后較差的患者更有可能接受化療，而化療則會造成生育能力的下降。另外，確診時正在妊娠的或者確診前5年內有過生產史的婦女，可能傾向于在治療后不再試圖懷孕，而一些研究表明這類患者的預后可能偏差[18-19]。盡管Azim等[14]在其薈萃分析中試圖對“健康母親效應”的存在進行分析，但沒有發現確鑿的排除該效應的證據。這一問題的最終定論，還需要更加精巧的實驗設計和嚴謹的數據分析。

在不考慮研究設計上可能存在缺陷的前提下，一些文獻提出了可能的幾種解釋： 1)胎兒的抗原也出現在腫瘤的表面，妊娠起到了一種類似“疫苗”的作用； 或者妊娠能夠激活母體免疫系統識別和殺滅潛在腫瘤細胞的能力。2)高水平的雌激素，反而能夠使ER、PR陽性的腫瘤細胞發生凋亡[20-21]。3)分娩之后哺乳是繼續保持較低雌激素水平的方法，這類患者的預后甚至更好[22]。4)有觀點[23]認為妊娠的過程能夠抑制干細胞的活躍程度，促進其向正常分化，在一定程度上抑制致癌因素對有可能惡變的乳腺干細胞的不良刺激。

總之，對于1907年以來存在的這種憂慮，目前的研究提供了一種謹慎樂觀的態度。治療后閉經和治療后生育是不同方面的問題，兩者并不對立：乳腺癌患者治療后閉經能夠提高遠期生存，沒有閉經而生育的或暫時閉經后再恢復生育的對預后也有正面作用。至于兩者的深層聯系，則有待進一步的研究。雖然乳腺癌治療后生育過程中激素水平發生了多種變化，但是從臨床觀察的角度看這種變化并未給乳腺癌的復發或轉移帶來促進作用。

值得注意的是，盡管研究證實了治療后妊娠對遠期預后的益處，社會調查[24]也反映了患者對保留生育能力的渴望，但從既往研究的報告看，乳腺癌患者治療后再懷孕的比例仍然維持在較低水平。Kroman等[11]的大宗研究中提到，30年的隨訪數據表明，10 236名45歲以下婦女，在乳腺癌治療后懷孕的例數為371例，比例僅為3.6%。Munster等[25]2008年報告的一項隨機對照實驗中，對照組不做任何處理，觀察組使用了促性腺激素釋放激素類似物(GnRha)以試圖更好的保存卵巢功能，即使是這樣，經過對兩組49例21~43歲乳腺癌患者5年左右的隨訪，妊娠的僅有2例(4.1%)。Del Mastro等[26]于2011年發表的報告中提到，在對281名18~45歲的乳腺癌患者至少12個月的隨訪中，治療后妊娠的為4例，比例僅為1.4%。較低的比例一方面說明在乳腺癌治療后生育的問題上患者關注的多、實踐的少，這可能受限于很多客觀因素。另一方面也警示，在數據量不充裕的情況下，研究受到混雜因素的干擾可能會被放大，不能輕易下定論。

另一個問題是治療后何時適宜懷孕，目前尚無高等級證據支持的答案。一些專家的建議是完成化療后再等待2年，以避開復發風險最高的窗口期[27]。這樣做還有一層考慮就是化療可能對卵巢功能損傷較大，尤其是烷化劑類，化療誘導的閉經可能需要較長時間才能恢復[28]。由于放療通常在化療結束之后進行，或者放化療同步進行，因此如果患者需要放療，則兩年的起算期應在放療結束之后[29]。Ives等[13]則發現在乳腺癌術后6個月之內懷孕，其死亡風險可能增加，相對危險度為2.20，但是該數據沒有統計學意義(P=0.579)。同時還要考慮乳腺癌治療本身的需求，對激素受體陽性的年輕患者建議在完成5年的標準內分泌治療后再考慮妊娠。但是隨著患者年齡的增加，生育能力也逐漸下降，5年后患者可能已經不再適合生育，或者已經自然絕經和因為內分泌治療而閉經[30]。所以乳腺癌治療后再生育除了要考慮安全性的問題，還要考慮可能性的問題，需要提前做好生育能力保護的準備，需要提前充分與患者溝通。

4 小結

綜上所述，治療后再生育并不影響乳腺癌患者的遠期生存，其引起死亡的相對危險度有可能更低。研究還發現對腫瘤的綜合治療并不增加患者所生育后代的遺傳異常及其兒童期腫瘤的發生率[31]。因此，年輕乳腺癌患者治療后再生育具有積極而顯著的心理、社會和醫學意義。

1 Anders CK， Hsu DS， Broadwater G， et al. Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression［J］. J Clin Oncol， 2008， 26（20）： 3324-3330.

2 Francis PA. Optimal adjuvant therapy for very young breast Cancer patients［J］. Breast， 2011， 20（4）： 297-302.

3 Goldhirsch A， Glick JH， Gelber RD， et al. Meetinghighlights：international expert consensus on the primary therapy of early breast Cancer 2005［J］. Ann Oncol， 2005， 16（10）： 1569-1583.

4 Cheesman WS. Influence of Pregnancy on Cancer of the Breast［J］.Ann Surg， 1907， 46（3）：487-488.

5 Pagani O， O'neill A， Castiglione M， et al. Prognostic impact of amenorrhoea after adjuvant chemotherapy in premenopausal breast Cancer patients with axillary node involvement： results of the International Breast Cancer Study Group（ IBCSG） Trial VI［J］. Eur J Cancer， 1998， 34（5）： 632-640.

6 Swain SM， Jeong JH， Geyer CE Jr， et al. Longer therapy， iatrogenic amenorrhea， and survival in early breast Cancer［J］. N Engl J Med，2010， 362（22）： 2053-2065.

7 秦洪真，李席如，張艷君，等．70歲以上老年乳腺癌病理分析［J］.軍醫進修學院學報，2008，29（6）：478-479．

8 White TT， White WC. Breast Cancer and pregnancy； report of 49 cases followed 5 years［J］. Ann Surg， 1956， 144（3）： 384-393.

9 Cooper DR， Butterfield J. Pregnancy subsequent to mastectomy for cancer of the breast［J］. Ann Surg， 1970， 171（3）：429-433.

10 Von Schoultz E， Johansson H， Wilking N， et al. Influence of prior and subsequent pregnancy on breast Cancer prognosis［J］. J Clin Oncol， 1995， 13（2）： 430-434.

11 Kroman N， Jensen MB， Wohlfahrt J， et al. Pregnancy after treatment of breast cancer--a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group［J］. Acta Oncol， 2008， 47（4）：545-549.

12 Kroman N， Jensen MB， Melbye M， et al. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment?［J］. Lancet，1997， 350（9074）： 319-322.

13 Ives A， Saunders C， Bulsara M， et al. Pregnancy after breast cancer：population based study［J］. BMJ， 2007， 334（7586）：194.

14 Azim HA Jr， Santoro L， Pavlidis N， et al. Safety of pregnancy following breast Cancer diagnosis： a meta-analysis of 14 studies［J］.Eur J Cancer， 2011， 47（1）： 74-83.

15 Córdoba O， Bellet M， Vidal X， et al. Pregnancy after treatment of breast cancer in young women does not adversely affect the prognosis［J］. Breast， 2012， 21（3）：272-275.

16 Schnabel F， Billig J， Cimeno A， et al. Pregnancy-associated breast cancer and increased risk of pregnancy-associated recurrence： a case report［J］. J Med Case Rep， 2012， 6（1）：144.

17 Sankila R， Hein?vaara S， Hakulinen T. Survival of breast Cancer patients after subsequent term pregnancy：“ healthy mother effect”［J］. Am J Obstet Gynecol， 1994， 170（3）： 818-823.

18 Reeves GK， Patterson J， Vessey MP， et al. Hormonal and other factors in relation to survival among breast Cancer patients［J］. Int J Cancer， 2000， 89（3）： 293-299.

19 Whiteman MK， Hillis SD， Curtis KM， et al. Reproductive history and mortality after breast Cancer diagnosis［J］. Obstet Gynecol， 2004，104（1）： 146-154.

20 L?nning PE， Taylor PD， Anker G， et al. High-dose estrogen treatment in postmenopausal breast Cancer patients heavily exposed to endocrine therapy［J］. Breast Cancer Res Treat， 2001， 67（2）：111-116.

21 Guzman RC， Yang J， Rajkumar L， et al. Hormonal prevention of breast Cancer： mimicking the protective effect of pregnancy［J］.Proc Natl Acad Sci U S A， 1999， 96（5）： 2520-2525.

22 Gelber S， Coates AS， Goldhirsch A， et al. Effect of pregnancy on overall survival after the diagnosis of early-stage breast Cancer［J］.J Clin Oncol， 2001， 19（6）： 1671-1675.

23 Russo J， Moral R， Balogh GA， et al. The protective role of pregnancy in breast cancer［J］. Breast Cancer Res， 2005， 7（3）：131-142.

24 Partridge AH， Gelber S， Peppercorn J， et al. Web-based survey of fertility issues in young women with breast Cancer［J］. J Clin Oncol， 2004， 22（20）： 4174-4183.

25 Munster PN， Moore AP， Ismail-Khan R， et al. Randomized trial using gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin for the preservation of ovarian function during （neo）adjuvant chemotherapy for breast Cancer［J］. J Clin Oncol， 2012， 30（5）： 533-538.

26 Del Mastro L， Boni L， Michelotti A， et al. Effect of the gonadotropinreleasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast Cancer： a randomized trial［J］. JAMA， 2011， 306（3）：269-276.

27 Jensen JR， Morbeck DE， Coddington CC 3rd. Fertility preservation［J］. Mayo Clin Proc， 2011， 86（1）：45-49.

28 Minton SE， Munster PN. Chemotherapy-induced amenorrhea and fertility in women undergoing adjuvant treatment for breast Cancer［J］ .Cancer Control， 2002， 9（6）： 466-472.

29 王爽，馬林．乳腺癌保乳術后輔助放化療循證醫學研究進展［J］ .軍醫進修學院學報，2007，28（2）：158-160．

30 Petrek JA， Naughton MJ， Case LD， et al. Incidence， time course，and determinants of menstrual bleeding after breast Cancer treatment：a prospective study［J］. J Clin Oncol， 2006， 24（7）： 1045-1051.

31 Hawkins MM. Pregnancy outcome and offspring after childhood cancer［J］. BMJ， 1994， 309（6961）：1034.