拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療慢乙肝失代償肝硬化46例臨床觀察

劉君

拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療慢乙肝失代償肝硬化46例臨床觀察

劉君

目的 通過觀察拉米夫定與阿德福韋酯初始治療慢乙肝失代償肝硬化的效果, 為臨床合理用藥提供參考。方法 收集46例臨床資料進行回顧分析。結果 拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療慢乙肝失代償肝硬化12個月和24個月時患者HBV-DNA的下降值要遠遠大于單用拉米夫定治療。結論拉米夫定與阿德福韋酯初始治療慢乙肝失代償肝硬化要比單用拉米夫定治療效果好。

拉米夫定與阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；失代償肝硬化

阿德福韋酯問世后, 拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療乙肝失代償肝硬化, 通過實驗研究和眾多循證醫學數字顯示, 經過以上治療使慢乙肝肝硬化失代償患者能更好的獲得病毒學應答, 極大地減少了耐藥變異率的發生, 使肝功能和Child-Pugh評分得到顯著改善, 從而降低了慢乙肝肝硬化失代償患者的病死率, 使乙肝失代償肝硬化的抗病毒治療取得了滿意的治療效果［1］。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對92例慢乙肝失代償肝硬化患者隨機分拉米夫定單藥治療組(46例)和拉米夫定加阿德福韋酯聯合治療組(46例)進行臨床治療觀察, 男30例, 女16例, 年齡42～69歲, 所有患者均作腹部B超及經臨床診斷為慢乙肝失代償肝硬化患者。

1.2 治療方法 對46例慢乙肝失代償肝硬化患者拉米夫定及阿德福韋酯治療12個月和治療24個月, 與對照組拉米夫定治療12個月和24個月進行觀察。

1.3 觀察方法 包括年齡、性別、肝功能、血清、HBVDNA水平和Child-Pugh評分, 對HBV多聚酶基因給予測序以檢測拉米夫定耐藥變異在治療期間檢測所有患者臨床表現和實驗室檢查。

2 結果

2.1 治療效果 拉米夫定治療12個月和治療24個月 后分別有37.0%(11/30)和53.8%(25/46)的患者達到HBV-DNA低于檢測下線(<1000 copies/ml), 而拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療組(46例)則分別為41.2% (19/46)和76.67% (33/46)。拉米夫定單藥治療12個月和24個月時, 分別有7例(23.3%)和13例(43.3%)發生拉米夫定耐藥, 而拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療組檢測到LAM耐藥變異。兩組患者的臨床癥狀和肝功能均得到顯著改變, 治療24個月后, LAM單藥治療組的Child-Pugh評分中位下降1.9(1.4～4.9), 拉米夫定與阿德福韋酯治療組中位下降2.9(2.5～5.7), LAM單藥治療組和聯合治療組的2年生存率分別為86.67%和93.33%。臨床研究顯示：在慢乙肝失代償肝硬化患者中拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療可獲得更好地病毒學應答使肝功能和Child-Pugh評分得到顯著。

2.2 不良反應 有一例出現腹部不適, 但化驗腎功能及尿檢無異常, 無胸悶、皮疹及過敏反應。

3 討論

失代償乙肝肝硬化患者拉米夫定長期治療的安全性良好, 但拉米夫定單藥治療將有較大發生病毒耐藥變異的危險,直接影響療效, 故從患者的安全性和減少耐藥性考慮初始拉米夫定聯合阿德福韋酯無交叉耐藥性兩者聯合用對HBV野生型和YMDD變異型均有效, 研究發現拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯聯合治療后, 不僅可以重新獲得病毒學應答,而且其耐藥率遠低于單藥治療方案［2］。此外拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療乙肝肝硬化失代償肝硬化患者顯示了良好地病毒學應答和極低的耐藥率。阿德福韋酯的耐藥位點是A181V/T或N236T, 是與其他核苷類似物拉米夫定等無交叉耐藥的藥物［3］。阿德福韋酯耐藥相關的變異發生率0～48周為0%(0/629), 49～96周為2%(6/293), 97～144周為1.8%(3/163),3年累計概率為3.9%, 動物實驗中觀察到阿德福韋酯腎毒性發生的暴露是至少為推薦人治療劑量下暴露量的3～10倍,阿德福韋酯無致突變性未見致癌作用。

抗病毒治療是防治慢性肝病進展的根本手段。核苷類藥物具有起效快、抗病毒作用強、不良反應少的特點, 但由于肝細胞內原始復診模板cccDNA難以徹底清除, 需要長期使用抗病毒藥物。而在長期用藥的過程中會誘導發生耐藥突變, 導致病情再次進展。針對耐藥問題 目前有兩種解決方案：(1)發生耐藥后加用或換用無交叉耐藥位點的藥物治療；(2)初始聯合治療［4］。多項研究以顯示, 拉米夫定治療失效者改用阿德福韋酯單藥治療后療效均呈下降趨勢,并可出現再次耐藥或者多重耐藥, 初始聯合治療方案可能是未來慢性肝病治療的方向。對于慢乙肝失代償肝硬化患者拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療效果比拉米夫定單藥治療效果更顯著, 拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合治療慢乙肝失代償肝硬化患者抑制病毒更強耐藥率更低, 可提高失代償肝硬化患者HBV-DNA陰轉率, 能更顯著改善肝硬化, 且有眾多循證醫學證據顯示拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療的安全性良好［5］。

［1］ 中華醫學會肝病學分會, 中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華臨床感染病雜志, 2011, 4(1):1-13.

［2］ Fung SK, Andreone P,Han SH, et al.Adefovir-resistant hepatitis B can be associated with rebound and hepatic decompensation.J Hepatol, 2005, 43(6):937-943.

［3］ Lim SG, Jia JD, Hwang SG. Baseline characteristics and early response predisctiors of therapeutic outcomes in telbivudineoriamivudine-tread HBeAg-positive chronic hepatiyis B patients.Hepatol Int,2008:S76.

［4］ 李蘭娟, 侯金林.核苷類藥物聯合治療慢性乙型肝炎專家建議,中華臨床感染雜志, 2011,4(2)：65-68.

［5］ 賈紅宇, 蘆微, 鄭臨, 等.拉米夫定單藥及其初治聯合阿德福韋酯治療失代償期肝硬化的療效比較, 中華肝臟病雜志, 2011,19(2): 84-87.

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