骨髓間充質干細胞與腫瘤耐藥

杜博

位于人體骨髓中的間充質干細胞，具有多向分化的潛能，在人體實體瘤及血液系統惡性疾病中，骨髓微環境及腫瘤細胞兩者之間存在著密切的關系，相互影響相互作用[1]。本文對骨髓間充質干細胞的特征及其與腫瘤耐藥的相關作用機制進行研究，現綜述如下。

1 關于骨髓間充質干細胞

1.1 間充質干細胞的定義 起初，骨髓間充質干細胞被稱為成纖維細胞樣細胞;在人體外，骨髓間充質干細胞的鑒定，可以通過對骨髓間充質干細胞形成成纖維細胞集落形成單位的能力、向中胚層分化的多能性及特征性的陰性及陽性表面標記物進行確定。在人體內，骨髓間充質干細胞可以分化成骨、脂肪、肌細胞系幾軟骨;在人體的骨髓內，骨髓間充質干細胞能夠提供一個微環境，這個微環境可以進行調節，對于造血干細胞的增殖及靜止能夠起到有效的控制作用。

1.2 間充質干細胞的特征 關于骨髓間充質干細胞，其細胞表面標志缺少特異性標志，無論是在人體內，還是在鼠體內，其骨髓間充質干細胞的CD45及CD34均顯示為陰性。人體內的骨髓間充質細胞最典型的表面標志為H細胞黏附分子、5'核苷酸酶、內皮糖蛋白、胸腺嘧啶表面抗原、血管細胞黏附分子-1等表現標志均顯示為陽性。將骨髓間充質干細胞鈍化分離，其組成基礎就是上述組合。另外，骨髓間充質干細胞具有高度差異性表達的整聯蛋白及低親和力神經生長因子受體等這些表面標志。

在體外，骨髓間充質干細胞表現出非常明顯的可塑性，在成熟的成骨細胞中，這種可塑性能夠保持，因為，骨髓間充質干細胞在人體外能夠轉化為脂肪細胞[2]。

2 骨髓微環境中的間充質干細胞

2.1 骨髓間充質干細胞是骨髓結構的重要組成部分 在骨髓內，造血干細胞的形成及生長為:骨髓基質細胞通過產生趨化因子、細胞因子進行調節的，同時，骨髓基質細胞還能夠通過細胞內信號對造血干細胞的生長進行調節。骨髓基質細胞包含的細胞類型較多，如:骨髓間充質干細胞、破骨細胞、血管周圍網狀細胞、成骨細胞及內皮細胞，這些細胞都會對造血干細胞的定位及維持調節產生至關重要的作用。由于骨髓間充質干細胞具有突出的臨床應用，因此備受關注。

一般來說，在人體骨髓中，造血干細胞位于一個特殊區域，定義為血管龕及成骨細胞龕這兩個微環境龕。在骨髓中，成骨細胞龕為長期造血干細胞提供微環境，這種長期造血干細胞屬于慢周期或者靜止細胞，對于造血產生有效的促進作用;相反，血管龕為周期活躍的短期造血干細胞提供微環境，促進短期造血干細胞分化增殖。血管龕及成骨細胞兩者之間相互協調，對造血干細胞的自我分化、增殖、更新及在骨髓內外的移動。一旦造血干細胞離開成骨龕，向血管龕移動，進入到人體血管內，然后再急性跨內皮遷移，進行外周循環，回到人體的血管龕內再遷移至成骨細胞龕內，反復循環。

一般來說，骨髓間充質干細胞是位于血竇表面的，促進產生竇壁結構，屬于一種能夠自我更新的祖細胞，骨髓間充質干細胞能夠生成血管生成素-1，同時，也能夠生成成骨細胞，繼而促進生成成骨內膜龕。骨髓間充質干細胞通過產生具有不同功能的細胞結構及細胞類型，參與到造血微環境組成中，所以，在造血支持中，骨髓間充質干細胞具有重要作用[3]。

2.2 骨髓間充質干細胞與腫瘤的關系 對于腫瘤細胞，骨髓間充質干細胞主要具有下述作用:①與腫瘤對抗，促進腫瘤凋亡。②骨髓間充質干細胞通過分化毛細血管外膜細胞及生成血管生成因子，對生成周圍血管及形成腫瘤脈管系統起著促進作用。③骨髓間充質干細胞能夠促進趨化因子CCL5生成，對腫瘤細胞的運動型產生促進作用，并且轉移至遠隔器官。④骨髓間充質干細胞具有免疫調節作用，對樹突狀細胞、Th1淋巴細胞、NK細胞及B細胞能夠產生抑制作用。上述四個作用是骨髓間充質干細胞對腫瘤的作用[3]。

3 骨髓間充質干細胞引起腫瘤耐藥的相關作用機制

3.1 黏附機制 歸巢于骨髓時，骨髓間充質干細胞及其后代與腫瘤細胞兩者之間，能夠通過黏附與非黏附依賴性機制相互之間產生作用;最初是從多發性骨髓瘤中發現骨髓間充質干細胞對骨髓作用的功能。在這類型的惡性腫瘤中，骨髓間充質干細胞及其后代與多發性骨髓瘤細胞兩者之間的黏附接觸，是通過上述相互作用的顯性機制。

在人體骨髓內，人骨髓瘤細胞株會表達出以下的細胞黏附分子:極遲反應抗原4、神經細胞黏附分子、細胞間黏附分子-1等。骨髓間充質干細胞表達細胞因子及生長因子，如IL-6，能夠幫助溶解骨髓瘤中骨。多發性骨髓瘤細胞能夠通過FN及VLA-4黏附，或者基質細胞黏附，通過黏附作用，對腫瘤細胞抵抗毒性藥物及存活，產生著有效的促進作用。IL-6介導的轉錄激活因子3信號通路關系上述的整個過程，另外，前列腺素E2(其介導產生通過環丙烷加氧酶-2)會增強上述過程。

關于多發性骨髓瘤細胞的存活及增殖，存在于患者骨髓微環境中的FN及IL-6成分，均能夠獨立對其產生影響。另外，在基質細胞及腫瘤耐藥中，磷酸肌醇-3-激酶通路也起著至關重要的作用[4]。

3.2 有關IL-6的機制 在現代醫學的角度中，如果腫瘤為高缺氧程度的類型，那其轉移可能性及對化療的耐藥性均會增加，據報道，在缺氧條件下，乳腺癌細胞會分泌出更多IL-6，對骨髓間充質干細胞起著吸引及激活的作用。IL-6的分泌過程主要是:通過旁分泌的形式，在骨髓間充質干細胞上發揮作用，然后對絲裂原活化蛋白激酶信號通路產生強烈的刺激作用，絲裂原活化蛋白激酶信號通路被刺激后，會使細胞存活及遷移潛能等有效提高。如果采用中和抗體作用于體內，對IL-6信號能夠起到抑制作用，從而能夠減少遷移骨髓間充質干細胞。IL-6受體介導的相應信號通路，是保證遷移增加的基礎。

另外，在神經母細胞瘤及骨髓瘤中，骨髓微環境與腫瘤細胞之間，IL-6起著促癌因素的骨髓間充質干細胞相互作用時的核心。在骨髓中，IL-6對腫瘤生長起著促進作用，同時也是有效的破骨細胞活性劑，對溶骨產生激活作用，激活后的溶骨能夠與骨形態或者TGF-β等與基質結合的生長一起發揮作用，對骨髓間充質干細胞的分化及腫瘤生長產生影響。

在骨髓間充質干細胞介導的耐藥中，IL-6有著非常重要的作用，與多種黏附分子的依賴性機制有著密切關系[5]。

4 小結

目前，關于骨髓間充質干細胞與腫瘤耐藥之間的相互作用機制尚不清楚，還需要對其作進一步的理解，使骨髓間充質干細胞能夠進一步擴大試驗治療范圍，使它的生物學行為能夠得到有效的控制，從而達到預期治療目的。

[1]高羽亭，范洪學.骨髓間充質干細胞的研究進展.國外醫學:老年醫學分冊，2006，27(3):109-112.

[2]楊莉，王冬梅，洪欣，等.成人骨髓間充質干細胞體外擴增和定向誘導分化為骨和軟骨細胞的研究.自然科學進展，2010，11(10):143-148.

[3]周德存，嚴中亞.骨髓間充質干細胞分離培養和應用.安徽醫學，2009，4(4):78-79.

[4]范傳波，艾輝勝.骨髓間充質干細胞免疫抑制作用及其機理.生物技術通訊，2009，15(4):126-127.

[5]陸曉茜，劉霆.骨髓間充質干細胞的生物學特性及其臨床應用.四川醫學，2010，25(12):325-327.