喹諾酮類藥物作用的生理和遺傳分子機制分析

張薇薇

現階段，應用較為廣泛的一種廣譜抗生素便是氟喹諾酮類藥物，氟喹諾酮類藥物不僅能夠迅速的殺菌，同時還有一個規模較大的衍生物庫，為藥物的換代更新創造了有利條件。

1 喹諾酮類的藥物的主要靶點

對喹諾酮類的藥物而言，其主要靶點就在于細菌的兩種Ⅱ型拓撲異構酶。就原核生物來說，Ⅱ型拓撲異構酶能夠通過引入負超螺旋來實現調節 DNA拓撲結構的功能[1]。除古菌拓撲異構酶Ⅳ以外，Ⅱ型拓撲異構酶的其他類型都屬于ⅡA型的拓撲異構酶的范疇，具有一級結構和蛋白結構上的同源性，然而作用卻各異。topoisomeraseⅣ(拓撲異構酶Ⅳ)與DNA gyrase(DNA解旋酶)是細菌基因組一般編碼的ⅡA型拓撲異構酶的兩種類型。喹諾酮類藥物主要靶向細菌的兩種Ⅱ型拓撲異構酶，借助于對酶催化反應的干擾來達到殺菌的目的。

2 各代喹諾酮類藥物和細胞致死的不同途徑

喹諾酮類藥物有一個龐大的衍生物庫[2]，各喹諾酮類藥物在殺菌方面的特點各異，殺傷效果因厭氧條件與氯霉素等條件的不同而不同，且不同的喹諾酮類藥物有不同的殺菌途徑。

3 斷裂復合體和喹諾酮類藥物的殺菌功能

3.1 DNA的雙鏈鍛煉是由DNA解旋酶或者是由拓撲異構酶Ⅳ造成的，而且共價結合是一直到斷裂的 DNA 5'端的，由此產生了酶-DNA復合物。喹諾酮類的藥物能夠和酶-DNA復合物快速結合，在結合之后，DNA緩慢的斷裂。我們也能夠理解為喹諾酮類藥物把Ⅱ型拓撲異構酶牢牢的套在了DNA上，斷裂復合體得以形成。

3.2 斷裂復合體的形成過程會對合成 DNA的過程產生抑制。在喹諾酮靶點給DNA解旋酶的情況下，當藥物和靶點結合之后便能迅速的抑制DNA的合成。斷裂復合體與復制叉間的沖突是抑制DNA合成的主要原因。然而，喹諾酮類藥物在快速抑制合成DNA的方面存在可逆性。

4 染色體的片段化和細菌的快速死亡

4.1 在整個染色體上散布著斷裂復合體，DNA片段因其在斷裂復合體里的釋放會產生出染色體的片段，同時引發細菌的死亡。關于染色體超螺旋做的研究是這一假設的起初證據。所以染色體的片段化和細胞的死亡存在一種極為直接的關系。

4.2 染色體片段化是通過“自殺因子”對斷裂復合體進行攻擊的，斷裂DNA在被釋放之后，引發了細菌染色體的片段化，也就隨之消滅了細菌。就喹諾酮類的藥物來說，其快速殺傷體制主要有兩種:一種在合成時是不需要蛋白質的;另外的一種則是需要蛋白質合成的。

5 活性氧簇和喹諾酮致死作用的放大

諾氟沙星所具有的致死功能是極其的復雜的。部分研究人員在分析活性氧簇的作用時借助了有著單一的致死途徑的奧索利酸。奧索利酸的致死活性受到了來自硫脲或者是2，2'-聯吡啶的強烈影響，但是染色體的片段化是無法被其影響的，通過對染色體的片段化的制約只是能夠完成氯霉素對喹諾酮類的藥物的殺菌功能的抑制。同時，喹諾酮類的藥物所擁有的殺菌的過程是包含兩種不同的途徑的，這種由活性氧簇的出現而獲得的殺菌活性和通過解旋酶亞基解離引發的致死活性之間是互相獨立的。

6 小結

根據對相關研究的分析，喹諾酮類藥物其致死功能主要涉及到兩個階段:第一個階段是斷裂復合體的形成階段，它能夠抑制復制細菌DNA的工作，會造成SOS的反應，通過某些次級損傷使細菌細胞被殺滅。通過使用去垢劑可以使那些已經產生的斷裂復合體慢慢的恢復到正常的狀態。第二個階段是斷裂的DNA通過某一方式從斷裂復合體中釋放出來，相當一部分的染色體片段是由此產生的，它能夠達到消滅細菌的目的。筆者所在的實驗室將對斷裂復合體穩定的蛋白破壞問題的研究作為工作的重點。這極大的推動了關于斷裂復合體釋放它所包含的斷裂DNA片段問題的分析研究，為改良氟喹諾酮類藥物的工作創造了條件。

[1]謝建平，何穎.喹諾酮類藥物作用的生理和遺傳的分子機制.中國療養醫學，2005，1(2):23-24.

[2]孫云輝，王云凱.喹諾酮類藥物的不良反應研究進展.四川生理科學雜志，2003，4(1):8-9.