1例腦清片中毒者的血液凈化救治及用藥分析

史春山 肖秋生 王莉梅 姚銘 張忠君

腦清片又叫腦寧片，是一種復合制劑，為氨基比林及咖啡因的復方制劑，前者為吡唑酮類解熱鎮痛抗炎藥，后者為中樞興奮藥。過量服用腦清片可能引發腸道、肝臟、腎臟損害等許多不良反應，本例試述一例配合血液灌流得以救治的腦清片中毒者的救治過程及其用藥分析。

1 臨床資料

患者，女，22歲，因情緒不佳口服氨基比林咖啡因片200片20 min入院。患者服藥后無惡心、嘔吐，無頭疼、頭暈、有意識障礙，無抽搐。入院后立即給予洗胃等治療。既往:銀屑病病史10余年。否認藥物、食物過敏史。

入院查體:體溫正常，心率106 bpm，呼吸17 bpm，經皮血氧飽和度99%，血壓108/60 mm Hg，患者意識不清，躁動。全身皮膚黏膜無黃染，可見散在不規則紅疹，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射存在，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，心界不大，心率106次/min，節律規整，心音尚有力，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹部平軟，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫，雙側病理反射未引出。

輔助檢查:動脈血氣示:PH:6.85，PCO2:30 mm Hg，PO2:111 mm Hg，Lac ＞ 15 mmol/L，HCO3-:5.2 mmol/L，BE-:-28.2 mmol/l。血常規示:白細胞18.0×109/L，中性粒細胞百分比46.8%，血小板計數398×109/L。肝功示:總蛋白86.8 g/L，球蛋白 36.0 g/L，直接膽紅素 1.60 μmol/L，間接膽紅素10.10 μmol/L。離子示:鉀離子2.76 mmol/L;凝血及尿常規未見異常。

結合入院后肝功、血象異常等，入院后給予患者禁食水、泮托拉唑抑酸、烏司他丁清除炎性介質、還原性谷胱甘肽、復方甘草酸苷保護臟器、維生素C解毒、阿魏酸鈉改善循環、納洛酮促醒、頭孢替唑抗感染及對癥支持治療，并積極給予血液凈化((血液灌流+CRRT))治療，患者病情逐漸好轉，病情平穩。入院第3天，患者體溫達37.4℃，血象示中性粒細胞百分比偏高，凝血酶原時間略有延長、胸部正位(DR)片示兩肺紋理增強。鑒于患者處于清醒狀態，故停用烏司他丁、納洛酮、維生素C等，并暫停血液凈化治療，并繼續行臟器保護劑抗感染治療。后患者病情趨于平穩，轉入急診病房繼續治療。繼續給予抑酸、預防感染、保護臟器及對癥支持治療。治療中血壓曾偏低，并出現心悸等癥狀，但聽診心律正常，心音有力，故給予保護心臟藥物二丁酰環磷腺苷鈣治療;后患者血象恢復正常，停用抗生素。后與住院8 d后，囑家屬注意精神疏導，在各項檢查指標基本恢復正常后出院。

2 臨床事件分析

因腦清片尚無特效解毒劑，且血氣示患者微循環功能障礙，但未出現休克表現，考慮可能多為內皮細胞損傷代謝障礙所致。

腦清片的成分為氨基比林和咖啡因，其中氨基比林為0.15 g，咖啡因0.04 g，具有解熱鎮痛、抗炎的作用，并可興奮大腦皮層，消除睡意，減少疲乏，振奮精神，提高腦力和體力活動，臨床上用于治療神經衰弱癥，還可用于緩解感冒、上呼吸道感染引起的發熱、頭痛等癥狀。

其中，氨基比林屬于吡唑酮類解熱鎮痛藥，主要作用于體溫調節中樞，較易引起不良反應，由于其半衰期常，宜造成急性蓄積中毒，過量使用可興奮中樞神經系統，繼而抑制，同時可引起肝細胞壞死，粒細胞減少，呼吸減慢，最后出現心率加快，體溫下降，呼吸循環衰竭而危及生命。

咖啡因又稱咖啡堿，屬于黃嘌呤類，可抑制磷酸二酯酶，促進蛋白磷酸化介導一系列生化及生理反應，主要作用是對大腦皮層選擇性興奮作用，治療劑量內使用副作用較小，大劑量可興奮延腦呼吸中樞及血管運動中樞，使呼吸加深加快，血壓升高;一次過量服用可引起過度興奮，肌肉抽搐，陣發性驚厥，進而引起呼吸中樞麻痹，呼吸、心跳驟停而死亡。咖啡因致死量是1.0 g以上，氨基比林的中毒致死量是3.0 g以上，氨基比林致死血藥濃度為80 μg/ml，中毒血藥濃度為15～60 μg/ml，Tmax為 (0.76±0.18)h，而咖啡因的致死血藥濃度和中毒血藥濃度未見明確報道，但Tmax為(0.81±0.34)h［1］。該患者服用量已遠超過致死劑量，該患入院后雖未出現明顯的多臟器衰竭及中樞神經系統癥狀，但考慮該藥較長的半衰期，代謝較慢，仍有累積致多臟器損害的可能，此患及早行血液凈化治療以清除體內毒物，并糾正和改善患者體液理化狀態，療效較好，肝功、腎功、離子等生化始終無明顯異常。針對其治療方案，可分析如下。

2.1 關于血液凈化方法的分析 血液凈化救治中毒的適應證主要包括血藥濃度達到或超過致死量者、無特異性對癥解毒藥者、兩種以上藥物、毒物中毒者、病情進行性惡化或出現意識障礙、呼吸抑制、低血壓、低體溫者、機體對毒物清除功能障礙如肝、腎功能不全者、血液凈化清除率高于內源性清除者、毒物對內環境有嚴重影響或有延遲效應等。此患服藥已達到致死劑量，且腦清片無特效解毒劑，且服用的腦清片為復方，服用劑量已達到二者的中毒劑量，故行血液凈化治療非常必要。通常對于分布容積小、分子量較大、脂溶性、蛋白結合率高的藥物或毒物中毒，血液灌流是較好的方法，可使機體內的毒物達不到致死劑量，減少毒物對組織器官的繼續損害。血液灌流是利用體外循環中灌流器中吸附劑的吸附作用清除體內的外源性或內源性物質、藥物，以達到血液凈化目的的一種血液凈化技術與方法，是目前治療藥物中毒為其主要臨床應用，一般6～8 h內為最佳治療時機，它的適應證主要包括毒物水平達到或超過致死水平或劑量，或雖未達到，但估計毒物會被繼續吸收、藥物或毒物分子結構中有親脂性基團或帶有多芳香環或有較長的烷基碳鏈者、藥物及其代謝產物與蛋白結合力高且在體內不易解毒、排泄、能夠產生代謝障礙或延遲效應的藥物或毒物、嚴重的中毒癥狀伴多種生命體征不穩定者等。其局限性主要包括血液灌流2～3 h后灌流器已趨于飽和，不能因為時間的增加而使療效提高，但可根據患者血藥濃度的改變來確定是否需要繼續做血液灌流。且灌流治療本身只能清除毒物，不能直接消除毒物導致的病理生理變化，所以應同時應用其他相應的藥物治療，以改善病理生理過程，會增高治療的有效性。現氨基比林的咖啡因較符合上述特點，且輔之以連續、緩慢清除水分和溶質治療方式的具有強大血液凈化功能的連續性腎臟替代治療，可起到積極的調節機體內環境平衡的作用，從而為機體的自身修復提供足夠的時間。但在出現嚴重凝血功能障礙、嚴重的或從性出血特別是顱內出血時，CRRT宜慎用。同時需要指出的是HP+CRRT在涉及炎性介質等“第二次打擊”時效果顯著，當然治療頻率可根據血藥濃度計相關臨床體征加以綜合的判定。

2.2 用藥分析 患者的藥物治療方面，主要從臟器保護、改善循環、抑酸、預防感染、保護心肌等方面入手，其中，臟器保護方面主要應用了烏司他丁、還原性谷胱甘肽、維生素C、復方甘草酸苷、肌氨肽苷、復合輔酶等。

其中，烏司他丁為人尿中分離的一種糖蛋白，屬于蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性的作用，同時尚有穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子產生、有效降低循環中TNF-a及IL-6等炎性介質的水平等作用［2］，故常用于急性循環衰竭的搶救治療中。常用量為10萬U，但可能考慮病情危重，此患應用劑量為30萬U，每8 h一次。

還原性谷胱甘肽是自然界廣泛存在的含有巰基的三肽，主要存在于細胞之中，在多種細胞生化功能中起作用，還原型谷胱甘肽是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖的脫氫酶的輔酶，參與體內三羧酸循環及糖代謝，它能激活體內的巰基酶，促進碳水化合物、蛋白質及脂肪的代謝，還可通過巰基與體內的自由基結合，促進易代謝的低毒性化合物的形成，因此對部分外源性毒物有減毒的作用。可用于放化療患者、低氧血癥、肝臟疾病、有機磷、胺基及硝基化合物中毒的輔助治療，尚可用于解如抗腫瘤藥物、抗結核藥、精神神經科藥物、抗抑郁藥、撲熱息痛等的毒性。本例用量為1.8 g，1次/d。

此外，多用于腦保護的肌氨肽苷系從健康家兔肌肉和心肌提取的多肽、氨基酸、核苷及核苷酸類成分的藥物，可用于腦部及心肌的保護，對心血管系統疾病有改善血液循環障礙、降低血管阻力、增加心肌利用氧等作用，能促進造血系統活動增強，白細胞數量增多，同時具有增加血管彈性、防止血管硬化等作用。此藥用量為20 ml，1次/d。

改善循環的阿魏酸鈉為非肽類內皮素受體拮抗劑，可拮抗內皮素引起的血管收縮，升壓及血管平滑肌細胞增殖;增加NO的合成，松弛血管平滑肌;抑制血小板聚集、改善血液流變學特征，也可抑制膽固醇合成，降低血脂、清除自由基，防止脂質過氧化損傷;影響補體，增加免疫機能，并具有一定的鎮痛、解痙作用。臨床常用于動脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細胞和血小板減少，也可用于頭痛、血管性頭痛的治療。

復合輔酶為輔酶A、輔酶I、還原性谷胱甘肽等生物活性物質，其活性成分來源于酵母，上述個成分多是事參與人體內乙酰化反應、氧化還原反應、轉甲基反應和能量代謝的重要酶的輔酶，對體內糖、脂肪、蛋白質及能量代謝起著重要作用，在糖酵解、三羧酸循環、脂肪酸B氧化、肝糖原的合成與分解、乙酰膽堿合成、組織呼吸、能量轉移、保肝解毒、抗放射(輻射)作用得等方面，均密切相關。這些酶互相補充和協調，共同調控和保證機體代謝全過程的順利進行，維持或回復細胞的正常功能。臨床用于急慢性感言，原發性血小板減少性紫癜，放化療所引起的白細胞和血小板降低、對冠狀動脈硬化、慢性動脈炎、心肌梗死、腎功能不全引起的少尿、尿毒癥等有一定的輔助治療作用。

此外患者出現血象白細胞有所升高，之后的病程中，中性粒細胞百分比也較高，考慮存在感染因素，但也不排除洗胃過程中所致的感染及血象因感染應激性升高的可能，故給予一代頭孢-頭孢替唑行抗感染治療，并于血象無明顯異常后停用。

3 討論

腦清片中毒的預后與服藥劑量、就診時間、及時有效的急救措施密切相關。對于救治方面的影響因素主要包括主觀角度:醫護人員對疾病判斷是否全面、對藥物的毒副作用是否充分估計，宜考慮若患者長期服用此藥，是否體內可能存有蓄積等。客觀角度:患者是否為空腹服藥，其服藥的狀態決定了藥物在體內的吸收情況和病情的進展快慢;此外患者可能長期服用此藥，未引起家屬的重視，院外催吐不徹底，從而可能延誤了病情［3，4］。

本例治療中，氨基比林和咖啡因本身的溶解性和分子量決定了其在服用達到致死量時，可采用血液灌流和CRRT治療的合理性，治療2-3次可清除血液中的毒物。但中毒的預后與服藥物/毒物的劑量、就診時間、及時有效的急救措施密切相關。宜在6 h內采取積極有效的救治措施并在評估病情時考慮長期服用可能的蓄積和藥物在患者體內的藥動學過程。

［1］姚文，王曉波，李忠亮，等.氨基比林咖啡因片人體生物等效性研究.中國新藥雜志，2009，18(7):632-634.

［2］何俊峰，山峰，劉淑紅.烏司他丁對膿毒癥的治療作用.中國醫藥指南，2010，8(28):89-90.

［3］西桂杰.血液灌流成功救治腦清片中毒致呼吸、心跳驟停1例.中國血液凈化，2008，7(6):347.

［4］劉璐，陶水興，趙久陽.血液凈化成功救治腦清片中毒1例分析.中國誤診學雜志，2010，10(19):4780.