肝細(xì)胞癌的診治概述

陳 明

江西省贛州市立醫(yī)院普通外科，江西贛州 341000

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第五大常見腫瘤，大多數(shù)是在肝硬化的基礎(chǔ)上演變成的。為早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌，超聲成為常用的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段，動(dòng)態(tài)影像技術(shù)如計(jì)算機(jī)X線斷層照相術(shù) （computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷[1]。 分析患者的綜合情況，使我們能判斷患者的有效治療方法。如果不能，最佳的方法就是讓患者加入一項(xiàng)評(píng)價(jià)新藥效用的基礎(chǔ)及臨床研究。本文中，我們將回顧用于HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)治療的決策策略。在闡述這些領(lǐng)域現(xiàn)狀的同時(shí)，我們會(huì)介紹最新的研究進(jìn)展，以及未來(lái)值得進(jìn)一步探索的研究方向。

1 診斷方法

對(duì)于有癥狀的患者，結(jié)合患者的主述、體格檢查及常伴有的有甲胎蛋白（AFP）的升高，診斷不難。腫塊的活檢需要輔助手段引導(dǎo)。由于非肝硬化性慢性肝炎患者發(fā)生HCC的幾率很小，故只有在肝硬化出現(xiàn)之后才開始接受HCC早期檢測(cè)。HCC早期篩查檢測(cè)的目的為了早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。要評(píng)價(jià)HCC篩查的獲益則需進(jìn)行隨即對(duì)照實(shí)驗(yàn)。由于對(duì)HCC的風(fēng)險(xiǎn)和早期檢測(cè)益處的認(rèn)知使患者不愿意被隨即分配至對(duì)照組，因此對(duì)照實(shí)驗(yàn)很難實(shí)施。很顯然，如果參加篩查的患者在被診斷為HCC之后能夠獲得治療，那么篩查方案就行之有效，如果得不到有效治療則不具有現(xiàn)實(shí)作用。

1.1 篩查方法

HCC的篩查包括血清學(xué)方法（腫瘤標(biāo)記物，例如AFP）和影像學(xué)方法（超聲、CT或者M(jìn)RI）。不幸的是，腫瘤標(biāo)記物缺乏早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的靈敏度和特異性[2]。最特異的腫瘤標(biāo)記物是AFP，但AFP作為診斷工具的靈敏度和特異度還是有限的,約30%的肝癌患者AFP檢測(cè)正常。然而，即使AFP不能有效的用于篩查和診斷，它在識(shí)別HCC高危患者方面仍具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

通常，HCC的最佳篩查方法是超聲檢查（US）。超聲篩查的靈敏度范圍為65%～80%，其特異性超過(guò)90%[3]。根據(jù)瘤體倍增時(shí)間的數(shù)據(jù)，研究者提出兩次篩查的最佳間隔時(shí)間為6個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

在早期篩查或者在對(duì)懷疑肝臟疾病的患者的常規(guī)評(píng)估過(guò)程中，一旦超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝臟結(jié)節(jié)，下一步臨床工作就是分析腫塊的性質(zhì)并明確診斷。動(dòng)態(tài)影像學(xué)檢查在這些目的中起關(guān)鍵作用，因?yàn)檫@些檢查充分利用了HCC的血供特點(diǎn)：不典型增生性結(jié)節(jié)的血流幾乎完全由門靜脈系統(tǒng)供血，而一旦發(fā)展成為HCC，血供則幾乎完全來(lái)自動(dòng)脈系統(tǒng)。根據(jù)這種血供特點(diǎn)，可以通過(guò)影像學(xué)檢查是造影劑在動(dòng)脈期明顯攝取并隨后在靜脈期 (或延遲期)清除的現(xiàn)象來(lái)識(shí)別HCC結(jié)節(jié)。用于診斷的動(dòng)態(tài)影像學(xué)技術(shù)包括對(duì)比增強(qiáng)超聲、CT和MRI。當(dāng)一些HCC不具有典型影像學(xué)特征時(shí)，應(yīng)當(dāng)依靠活檢或病理檢查以明確診斷，雖然不可能是所有的患者都被診斷為HCC,但大多數(shù)情況下這種診斷還是成立的。需要強(qiáng)調(diào)的是，活檢陰性結(jié)果并不能排除惡性腫瘤，可能需要重復(fù)活檢。

2 分期和預(yù)后

國(guó)內(nèi)外對(duì)肝癌曾有過(guò)不同的分型方案。1977年我國(guó)肝癌防治協(xié)會(huì)將肝癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三期，但這種分期方案第Ⅱ期跨度太大，并且不能反應(yīng)肝癌的解剖學(xué)特征。國(guó)際抗癌聯(lián)盟的TNM分期是通用的分期方案，能較好地反應(yīng)肝癌的解剖學(xué)特征，但無(wú)伴隨肝臟疾病地描述。1999年由巴塞羅那肝癌小組提出的巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC),是目前唯一將腫瘤分期治療方案與預(yù)期生存結(jié)合起來(lái)的臨床分期方法。由于其對(duì)治療的指導(dǎo)作用以及對(duì)早期患者的鑒別作用，臨床實(shí)用性很強(qiáng)，得到了越來(lái)越多學(xué)者的認(rèn)可。

肝癌的預(yù)后較差，一般癥狀出現(xiàn)至死亡的平均時(shí)間為3～6個(gè)月，少數(shù)病例不到3個(gè)月就死亡，但也有各例生存1年以上。隨著HCC早期診斷、早期治療及肝臟外科的進(jìn)展，其總體療效顯著提高，總體5年生存率達(dá)到50%以上。

3 治療現(xiàn)狀

3.1 手術(shù)切除

多年來(lái)，手術(shù)切除一直被認(rèn)為是可能治愈HCC的唯一方法，但現(xiàn)在肝移植和經(jīng)皮消融術(shù)也已成為其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。顯然，這對(duì)于為數(shù)不多的腫瘤發(fā)生于正常肝臟內(nèi)的患者不會(huì)造成任何困難。相反，對(duì)于肝硬化導(dǎo)致肝癌的患者，則需要對(duì)其肝功能進(jìn)行更加細(xì)致的評(píng)估。日本研究小組聯(lián)合采用Child-Pugh分級(jí)和ICG滯留實(shí)驗(yàn)進(jìn)行肝功能評(píng)價(jià)[4]。在歐洲和美國(guó)，最佳治療效果見于Child-Pugh A級(jí)且沒有臨床相關(guān)性門脈高壓（肝靜脈壓力梯度<10mmHg）的患者。若選擇恰當(dāng)，手術(shù)切除的5年生存率可超過(guò)70%。近年來(lái)，臨床上已開展腹腔鏡切除肝癌，因例數(shù)不多，其實(shí)用性和療效有待于進(jìn)一步觀察。

對(duì)于巨大肝癌，如果已經(jīng)緊鄰、壓迫或已侵及主要入肝血管或肝后段腔靜脈，用常規(guī)方法切除及其困難時(shí)，國(guó)內(nèi)外一些研究者采用冷灌注下離體或半離體肝切除術(shù)，該術(shù)式具有肝移植和肝切除兩大技術(shù)特征，也取得了一定的療效，但例數(shù)較少。

3.2 肝移植

目前幾乎所有研究小組都遵照米蘭標(biāo)準(zhǔn)（Milan criteria）選擇肝移植患者，這一標(biāo)準(zhǔn)由意大利Mazzaferro等在1996年提出，已經(jīng)法國(guó)（Bismuth 等）、西班牙（Llovert等）和德國(guó)（Jonas等）的臨床實(shí)踐證實(shí)有效。簡(jiǎn)單地說(shuō)，該選擇標(biāo)準(zhǔn)包括單發(fā)HCC直徑≤5 cm，或者腫瘤數(shù)量≤3個(gè)、每個(gè)腫瘤直徑≤3 cm，無(wú)大血管浸潤(rùn)及肝外轉(zhuǎn)移。滿足上述條件地患者，5年生存率超過(guò)70%。目前不少意見認(rèn)為米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為HCC肝移植入選標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格，但是否需要擴(kuò)大尚有爭(zhēng)論。美國(guó)Yao等于2001年提出了擴(kuò)大的米蘭標(biāo)準(zhǔn)——UCSF標(biāo)準(zhǔn)（UCSF criteria），單一癌灶直徑擴(kuò)大到6.5 cm；多癌灶是每個(gè)癌灶直徑擴(kuò)大到4.5cm，累計(jì)癌灶直徑≤8 cm。我國(guó)的HCC肝移植標(biāo)準(zhǔn)雖然尚未完全統(tǒng)一，各移植中心有各自的研究結(jié)果，但均是在米蘭標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上拓展而來(lái)。

由于肝的需求大于供應(yīng)，因此入選患者需要等待一段時(shí)間才能進(jìn)行移植。在等待移植的這段時(shí)間內(nèi)，腫瘤可能繼續(xù)增長(zhǎng)使患者失去肝移植的機(jī)會(huì)，這樣就使實(shí)際得到肝移植的患者數(shù)量比登記肝移植的患者數(shù)量降低。為減少這種情況的發(fā)生，方法包括增加捐肝人數(shù)、建立一種有效的優(yōu)先政策、以及在等待移植過(guò)程中采用適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄑ泳從[瘤的進(jìn)展等等。

總體而言，使需要接受肝移植治療的患者得到及時(shí)的移植手術(shù)，最佳的方法是增加供體的數(shù)量。已經(jīng)驗(yàn)證的多種方法中最有希望的是肝臟活體捐贈(zèng)。全世界已完成4000多例活體肝移植，而且這些研究結(jié)果表明（如日本 Todo和 Furukawa，2004）[5]，活體肝移植和尸體肝移植的效果類似，如果等待移植的時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)應(yīng)該考慮活體移植。國(guó)內(nèi)外一些研究者也已經(jīng)開展了成人間雙供體活體肝移植手術(shù)，如國(guó)內(nèi)華西醫(yī)科大學(xué)嚴(yán)律南[6]等。然而，讓活體肝移植的供體無(wú)端承受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，使很多供肝者顧慮重重。故目前仍以尸體肝移植為多。

3.3 經(jīng)皮消融術(shù)

經(jīng)皮消融術(shù)是對(duì)較小腫瘤的一種可治愈選擇。消融術(shù)可以用于直徑<5 cm的單發(fā)HCC或者腫瘤數(shù)量≤3個(gè)、單個(gè)腫瘤直徑<3 cm的HCC患者。化學(xué)藥物（乙醇、乙酸、煮沸的生理鹽水等）或極端溫度（射頻、微波、激光或者冷凍法）通常在超聲引導(dǎo)下被用于破壞腫瘤細(xì)胞。

目前，化學(xué)消融技術(shù)常用的藥劑是無(wú)水酒精和醋酸,使組織內(nèi)部細(xì)胞脫水、蛋白質(zhì)變性及小血管栓塞，從而達(dá)到組織凝固壞死的目的。射頻消融（Radio Frequency Ablation,RFA）是通過(guò)電極傳到交流電產(chǎn)生熱量從而破壞腫瘤細(xì)胞。然而，RFA的副作用較多，如胸腔積液和/或腹腔積血等、腹腔內(nèi)種植等。胃腸道、大膽管或者大血管附近的腫瘤是RFA的相對(duì)禁忌癥，但國(guó)內(nèi)外已有研究者在嘗試方面的研究。

除射頻消融之外，其他溫度消融還有微波、激光、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）、全身熱療技術(shù)及冷凍治療等。冷凍術(shù)則是通過(guò)快速降溫是腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生冰晶從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但風(fēng)險(xiǎn)比RFA更高。

3.4 經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管栓塞/動(dòng)脈化療栓塞

早期HCC主要由門靜脈供血，隨著腫瘤增大，血供也逐漸變成主要來(lái)自動(dòng)脈。這一現(xiàn)象不僅是診斷HCC的影像學(xué)基礎(chǔ)，也是經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞（Transcatheter arterial embolization，TAE）和動(dòng)脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療過(guò)程中對(duì)中、晚腫瘤進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞的理論基礎(chǔ)。最常用的栓塞物質(zhì)為1 mm明膠海面顆粒，但有時(shí)也會(huì)采用聚乙烯醇、鋼圈、乙醇、淀粉微球等。

TAE和TACE適用于沒有手術(shù)指征、無(wú)肝外腫瘤轉(zhuǎn)移或手術(shù)切除的前期治療的HCC患者。禁忌癥包括門靜脈完全阻塞、全身廣泛轉(zhuǎn)移、終末期患者等。在影像學(xué)上顯示，TAE和TACE后可使腫瘤面積的50%以上發(fā)生壞死[7]。即使肉眼下觀察腫瘤已經(jīng)完全壞死，組織學(xué)檢查仍然可以見到存活的腫瘤細(xì)胞，這就是治療后腫瘤復(fù)發(fā)率高的原因。重復(fù)治療可以按特定的間期進(jìn)行，一般為1～2個(gè)月，在栓塞前須復(fù)查CT，以觀察碘油在肝內(nèi)的聚積和癌灶的改變。

鑒于一些肝癌雙重血供，因而有提出肝動(dòng)脈聯(lián)合門靜脈灌注化療。門靜脈栓塞多在肝動(dòng)脈栓塞后1周時(shí)，在超聲引導(dǎo)下選擇性栓塞腫瘤供血區(qū)域的門靜脈支。但此方法技術(shù)要求高，故未得到廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，有將此方法用于右側(cè)巨大型肝癌的手術(shù)前準(zhǔn)備[8]，以促進(jìn)左肝的代償性增大，降低右肝切除術(shù)后的并發(fā)癥和死亡率。

4 治療原則

對(duì)HCC的治療，不僅要明確腫瘤局部情況、評(píng)價(jià)患者全身狀況（如營(yíng)養(yǎng)狀況、重要臟器功能、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等），還要了解剩余肝臟組織情況，以判斷術(shù)后剩余肝臟能否滿足正常代謝需要。對(duì)于早期的單發(fā)腫瘤（理想條件為腫瘤直徑<5 cm）并且沒有門脈高壓和膽紅素升高的患者，首選手術(shù)切除。對(duì)于單發(fā)腫瘤直徑<5 cm或者不超過(guò)3個(gè)腫瘤且每一腫瘤直徑<3 cm，同時(shí)因肝功能受損而不能進(jìn)行手術(shù)切除的患者，首選治療方法時(shí)肝移植。如果手術(shù)不可行，那么目前最好的治療方法是經(jīng)皮消融術(shù)。對(duì)于大肝癌，主張只要有可能行肝切除者，均宜手術(shù)切除，因?yàn)閺哪[瘤生物觀點(diǎn)來(lái)說(shuō)，一定體積的腫瘤是對(duì)機(jī)體免疫功能的負(fù)擔(dān)，而外科手術(shù)切除則可減輕這種負(fù)擔(dān)；如果不能一期切除者，可爭(zhēng)取通過(guò)TACE等治療，待腫瘤縮小后再行二期切除。對(duì)于多發(fā)腫瘤但無(wú)癥狀的肝病患者（Child-Pugh A級(jí)），且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，首選的治療方式是動(dòng)脈栓塞化療。

對(duì)于出現(xiàn)肝衰竭、血管或肝外轉(zhuǎn)移、或者全身情況較差的晚期患者可參加新藥、安慰劑或支持治療相對(duì)比的隨即對(duì)照實(shí)驗(yàn)。索拉非尼（多吉美）是迄今為止惟一被證實(shí)對(duì)晚期HCC有效[9]，并可延長(zhǎng)晚期HCC患者總生存期的藥物[10]，也是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期HCC系統(tǒng)治療的藥物。而終末期患者應(yīng)該對(duì)癥處理，以避免不必要的痛苦。

5 展望

必須承認(rèn)的是，目前為止治療肝癌的各種方法都只是中度有效。目前研究的重點(diǎn)主要在于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷，以及治療方法的改進(jìn)。因此，對(duì)于研究者來(lái)講，肝癌的治療仍然是一個(gè)廣闊的領(lǐng)域。我們期望在不久的將來(lái)人們對(duì)癌癥的治療將會(huì)發(fā)生全新的轉(zhuǎn)變。

[1]Lencioni R,Cioni D,Crocetti L,et al.Early-stage hepatocellular carci-noma in patients with cirrhosis:long-term results of percutaneous im-age-guided radiofrequency ablation[J].Radiology,2005,234(3):961-967.

[2]Marrero JA,Lok AS.Newer markers for hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,2004,127(5 Suppl 1):S113-119.

[3]Bruix J,Sherman M,Practice Guidelines Committee.American Associa-tion for the Study of Liver Diseases[J].Hepatology,2005,42(5):1208-1236.

[4]Guido Torzilli,Masatoshi Makuuchi,Yutaka Midorikawa,et al.LiverResection Without Total Vascular Exclusion:Hazardous or Beneficial?:An Analysis of Our Experience[J].Ann Surg,2001,233(2):167-175.

[5]Satoru Todo,Hiroyuki Furukawa,and Japanese Study Group on OrganTransplantation.Living Donor Liver Transplantation for Adult PatientsWithHepatocellularCarcinoma:ExperienceinJapan[J].AnnSurg,2004，240(3):451-461.

[6]嚴(yán)律南，曾勇，王文濤.成人間雙供體活體肝移植成功2例報(bào)告[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2005，4（3）：356－359.

[7]Bruix J,Sala M,Llovet JM.Chemoembolization for hepatocellular carci-noma[J].Gastroenterology,2004,127(5 Suppl 1):S179-188.

[8]黃志強(qiáng).黃志強(qiáng)肝臟外科手術(shù)學(xué)[M].2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2007：292－295.

[9]Wilhelm SM，Carter C，Tang L，et a1.BAY 43-9006 exhibits broad spec-trum oral antitumor activity and targets the RAF ／MEK ／ERK pathwayand receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angio-genesis[J].Cancer Res,2004，64：7099-7109.

[10]Abou-Alfa GK，Schwartz L，Ricci S，et a1.Phase II study of sorafenibin patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].J Clin 0nol,2006,24:4293-4300.