干擾素治療慢性丙肝誘發(fā)癲癇1例

邵愛(ài)東 張 彥 艾 玉

1.解放軍第三醫(yī)院，陜西寶雞 721004；2.解放軍第五三七醫(yī)院，陜西寶雞 721004

丙型肝炎病毒（HCV）感染是引起慢性肝炎、肝硬化以及原發(fā)性肝細(xì)胞癌的重要原因之一。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)， 全世界感染HCV 的病例數(shù)超過(guò)2 億。 我國(guó)一般人群HCV 感染率為3.2%，約3800 萬(wàn)人感染HCV，抗病毒治療目標(biāo)是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的病毒， 阻止病情進(jìn)展惡化，從而提高患者的生活質(zhì)量。 而干擾素是目前臨床治療丙型肝炎重要的手段， 聚乙二醇干擾素+利巴韋林是治療HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]，但諸多的不良反應(yīng)使許多的患者因不能耐受而被迫停藥，此例患者因既往有腦血管意外病史更是引起癲癇的易發(fā)因素。

1 病例資料

患者男，37 歲，因“查體發(fā)現(xiàn)抗-HCV（+）伴肝功能異常近2 年”于2012 年6 月28 日就診。 患者2010 年9 月初曾因“腦出血”就診，住院期間查傳染病4 項(xiàng)：抗-HCV（+）、其余均陰性；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）76.0 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）84.0 U/L，當(dāng)時(shí)因無(wú)乏力、厭油、腹脹、目黃等相關(guān)不適，未行特殊處理，其后一直行腦卒中后康復(fù)性治療（共4次）。 既往史：腦出血后曾有過(guò)一次癲癇發(fā)作史，經(jīng)治療后未再發(fā)作。 入院查體：神志清楚，吐字困難，發(fā)音不清晰，需書面交流，查體欠合作。 淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；左側(cè)顳部凹陷，顱骨缺失，可見(jiàn)L 型手術(shù)后疤痕，長(zhǎng)約15 cm。皮膚鞏膜無(wú)黃染，雙側(cè)鼻唇溝基本對(duì)稱，口角無(wú)歪斜，伸舌居中，頸無(wú)抵抗，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音。心率76 次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。 腹部平軟，右下腹部有輕度壓痛、無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。左側(cè)肢體肌力正常，右上肢體肌力0 級(jí)，肌張力較高，右下肢肌力2 級(jí)，雙側(cè)肱二頭肌腱反射、膝腱、跟腱反射（++），Kernig 征陰性，右側(cè)Babinski 征陽(yáng)性。 輔助檢查：抗-HCV（+），HCV-RNA 定量5.53×102U/mL；丙肝病毒基因分型為1b 型；肝功能：總膽紅素（TBIL）15.0 μmol/L、直接膽紅素（DBIL）3.64 μmo/L、ALT 237.0 U/L、AST 109.0 U/L、白蛋白（ALB）48.4 g/L、堿性磷酸酶（ALP）77 U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）17 U/L、總膽固醇（CHO）2.7 mmol/L；腎功電解質(zhì)測(cè)定：尿素氮（BUN）2.68 mmol/L、血糖（GLU）4.87 mmol/L、肌酐（Cr）47.7 μmol/L、K+4.2 mmol/L、Na+142.4 mmol/L、Cl-103.7 mmol/L、Ca2+2.43 mmol/L； 血常規(guī)： 白細(xì)胞（WBC）4.19×109/L、血紅蛋白（Hb）159 g/L、血小板（PLT）132×109/L、中性粒細(xì)胞百分比（N）58.5%；尿常規(guī)：淡黃色透明、WBC（-）、紅細(xì)胞（-）、尿蛋白（PRO）（-）；胸部X 線片及心電圖正常；CT 檢查：左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)團(tuán)片狀低密度影，左側(cè)側(cè)腦室受壓變窄，左側(cè)腦溝變淺。中線結(jié)構(gòu)端正。左側(cè)顳頂骨部分骨質(zhì)缺損，缺損區(qū)腦組織無(wú)明顯膨出，蝶竇腔密度增高。 印象：①左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血破入腦室系統(tǒng)開(kāi)顱術(shù)后；②蝶竇腔積液。 初步診斷：①丙病毒性肝炎；②腦出血術(shù)后（左側(cè)基底節(jié)區(qū)）；③高血壓Ⅲ級(jí)；④腦血管畸形。 2012年7 月5 日上午給予干擾素α-2b （哈藥集團(tuán)生產(chǎn)， 批號(hào)：20111226）500 萬(wàn)U 皮下注射，8 h 后患者突然出現(xiàn)抽搐、全身痙攣、兩眼上視、口吐白沫、意識(shí)不清。 行腦電圖急查示：左前、中顳葉見(jiàn)到偶發(fā)高波幅尖波和尖慢綜合波，考慮癲癇發(fā)作，立即肌注地西泮針10 mg，5 min 后癥狀消失，神志轉(zhuǎn)清，和家屬商談病情及干擾素、利巴韋林的相關(guān)副作用后，同意停止干擾素治療，觀察數(shù)日癲癇未再發(fā)作，經(jīng)保肝降酶治療肝功能恢復(fù)后正常出院。

2 討論

慢性丙型病毒性肝炎患者隨著病情的發(fā)展進(jìn)展為終末期肝硬化或肝癌，抗病毒治療目標(biāo)是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的病毒，阻止病情進(jìn)展惡化，從而提高患者的生活質(zhì)量[2-3]。干擾素是目前治療慢性丙型肝炎重要的治療手段，其療效在國(guó)內(nèi)外獲得廣泛的共識(shí)， 重組人干擾素α-2b 具有廣譜抗病毒作用，其抗病毒機(jī)制主要通過(guò)干擾素同靶細(xì)胞表面干擾素受體結(jié)合，誘導(dǎo)靶細(xì)胞內(nèi)2-5（A）合成酶、蛋白激酶PKR、MX 蛋白等多種抗病毒蛋白， 阻止病毒蛋白質(zhì)的合成、抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而實(shí)現(xiàn)。 干擾素還具有多重免疫調(diào)節(jié)作用，可提高巨噬細(xì)胞的吞噬活性和增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒等，促進(jìn)和維護(hù)機(jī)體的免疫監(jiān)視、免疫防護(hù)和免疫自穩(wěn)功能。 干擾素引起不良反應(yīng)較多，一般是輕微、可逆的，使用本品常見(jiàn)有發(fā)燒、頭痛、寒戰(zhàn)、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)WBC、PLT減少等血象異常，偶見(jiàn)有厭食、惡心、腹瀉、嘔吐、脫發(fā)、血壓升高或降低、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等不良反應(yīng)，停藥后即可恢復(fù)正常，但也有罕見(jiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道；Gallelli 等[4]報(bào)道1 例因使用干擾素α-2a 治療慢性丙型肝炎引起兩臂注射局部皮膚發(fā)生潰瘍伴周圍紅斑、瘙癢、局部皮溫升高，停藥好轉(zhuǎn)，伴有色素沉著。Yamada 等[5]報(bào)道，干擾素α 引起的眼部不良反應(yīng)科表現(xiàn)為視力下降、視物模糊、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹等，Alteroche 等[6]對(duì)接受干擾素治療的156 例慢性肝炎患者進(jìn)行定期的眼部檢測(cè)， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)31 例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血和毛絮狀滲出斑， 但均無(wú)臨床癥狀，日本一項(xiàng)前瞻性研究顯示，接受干擾素α 治療的患者聽(tīng)覺(jué)損傷的發(fā)生率高達(dá)32%[7]， 推測(cè)發(fā)病機(jī)制可能是干擾素α 對(duì)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)具有直接毒性，或是內(nèi)耳微循環(huán)障礙。 國(guó)內(nèi)外均有干擾素治療出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的報(bào)道[8-12]。 以上報(bào)道說(shuō)明干擾素的副作用臨床表現(xiàn)是多方面的，可引起不同組織器官功能的損害。 該患者在使用干擾素過(guò)程中出現(xiàn)癲癇分析可能與下列因素有關(guān)：①該患者存在嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能損傷一直未很好的康復(fù)，從理論上說(shuō)，只要病灶累及皮層即有可能引起癲癇的發(fā)作，早期癲癇可能與腦卒中急性期腦水腫、血腫壓迫、顱內(nèi)壓增高等機(jī)械性刺激及缺血、 缺氧刺激導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性遞質(zhì)谷氨酸、Na+、Ca2+等大量增加， 電解質(zhì)紊亂從而導(dǎo)致腦神經(jīng)元放電急速增大、加劇、同步化而引起發(fā)作有關(guān)[13]。 晚期癲癇是因患者病灶部位腦神經(jīng)元變性、軟化、壞死，壞死組織被呑噬細(xì)胞清除后繼而增生的膠質(zhì)細(xì)胞，形成膠質(zhì)疤痕癲癇灶，灶內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞不具備正常功能， 不能及時(shí)清除神經(jīng)元在活動(dòng)、受刺激及導(dǎo)致細(xì)胞外K+異常增高使神經(jīng)元發(fā)生去極化而產(chǎn)生癲癇放電引起，而繼發(fā)癲癇又是腦血管病后主要并發(fā)癥之一，國(guó)內(nèi)報(bào)道為4.6%～13.8%[14]，該患者在上述易感因素存在的情況下使用干擾素更易誘發(fā)癲癇的發(fā)生。②肝功能的異常導(dǎo)致肝臟代謝消除途徑的減退。③干擾素可能會(huì)改變某些酶的活性，尤其可減低細(xì)胞色素酶P450 的活性，使藥物代謝受到影響，在與具有中樞所用的藥物合并使用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生相互作用；正因?yàn)楦蓴_素在臨床上使用較多且不良反應(yīng)與副作用表現(xiàn)不一，特別是對(duì)一些少見(jiàn)的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足，容易給患者帶來(lái)意外的損害，所以在平常的醫(yī)療工作中應(yīng)高度重視、密切關(guān)注、加強(qiáng)對(duì)癥處理，已免發(fā)生不良后果。

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