腫瘤壞死因子-α 治療強直性脊柱炎的研究進展

楊 冰 郭海牛 張 媛 王義紅 肖正權

北京北亞骨科醫院，北京 102445

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性免疫功能異常導致的炎癥性疾病。 與類風濕性關節炎侵犯關節滑膜不同，AS 主要侵犯骶髂關節、脊柱骨突、脊柱旁軟組織、韌帶和肌腱，并可侵犯多個人體組織，發病者主要為15～20 歲的青壯年人群，病程可持續20 年，男性發病率高于女性， 以骶髂關節和脊柱附著點炎癥為主要癥狀，并可以導致腰背疼痛、脊柱僵直與變形，致殘率高，嚴重影響患者機體的結構與功能[1-3]。

1 AS 的發病機制

AS 的發病機制尚不清楚，1973 年Brewerton 和Schlosstein研究報道證實AS 的發病與白細胞抗原HLA-B27 密切相關，呈家族聚集性發病，具有遺傳性[4-5]。 進一步研究也證實，HLA-B27 陽性的同卵雙胞胎AS 發病率（60%～70%）顯著高于HLA-B27 陽性的異卵雙胞胎（≤24%），HLA-B27陽性人群中6%～8%會患有AS 疾病， 而大約95%的AS 患者呈HLA-B27 陽性， 其發病率具有種族和區域差異性。 轉HLA-B27 基因的大鼠可以自發的表現出AS 形似的病理癥狀，該結果也證實了HLA-B27 基因在AS 發病中的重要作用[6]。 因此，HLA-B27 相關基因和蛋白的檢測是目前臨床診斷AS 的首要檢測指標，但HLA-B27 基因在AS 疾病發病過程中的作用尚不清楚。

由于HLA-B27 陽性人群僅有20%～50%的AS 發病概率，因此，目前普遍認為AS 并不是HLA-B27 單基因誘發的疾病。 全基因組的廣泛篩選研究結果陸續證實，人類2號染色體上的IL-1 基因簇、1 號染色體上的IL-23R 基因以及5 號染色體上的ARTS1 基因都與AS 的發病有重要聯系[7-9]。 連鎖分析也證實，16 號染色體上的基因座位，3、10、11、17 和19 號染色體上的基因位點均與AS 的發病相關，并從PGIS 動物模型中鑒別到Pgis1 和Pgis2 兩個相關的基因座位[10]。 除遺傳因素外，病原體感染、關節炎、牛皮癬、腸炎等環境因素也與AS 的發病相關。 患者的性別、年齡、個體差異、基因敏感性以及種族差異都可以影響AS 發病。

2 TNF-α 與AS 的關系

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族是一類由巨噬細胞、活化的上皮細胞、纖維母細胞、軟骨細胞產生的，可以與細胞膜表面的受體TNFR 家族結合，具有廣泛生物學活性的細胞因子家族，至今已有至少19 個家族成員被發現。 TNF 家族中的TNF-α 亞型是最早被發現、研究最深入且最早應用于臨床的TNF 亞型，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，最早在接種卡介疫苗的小鼠血清中被發現，除具有較好的殺傷腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞分化、介導腫瘤組織出血性壞死作用外，TNF-α 在炎癥應答反應中也有重要作用。 細菌感染與機體創傷均可以激活TNF-α 的表達，進而影響包括IL-1 在內的多種促炎因子與淋巴細胞的活性，促進纖維母細胞增殖以及白血球的遷移，通過胞內復雜的級聯反應激活炎癥細胞，調控并參與炎癥過程[11-13]。

風濕性關節炎及AS 等類風濕性關節炎是一類免疫細胞侵入滑膜等組織，誘發滑膜炎癥甚至關節、髖骨與脊椎等骨結構畸形的慢性免疫系統異常疾病。 研究發現，與常人相比，AS 患者的血清與髂關節活檢組織中均具有極高的TNF-α mRNA 及蛋白表達水平。 因此， 檢測機體的TNF-α 表達水平有望成為新的AS 疾病診斷輔助指標。 轉人TNF 基因的白足鼠可以自發的表現為多發性關節炎，其脊柱炎癥的病理癥狀與人類AS 疾病極為相似， 而通過TNF 抗體抑制TNF 活性或通過藥物拮抗TNF 信號通路，則可以抑制膠原蛋白誘導的關節炎小鼠模型和TNF 過表達轉基因小鼠自發關節炎模型的炎癥發病程度[14]。 所得研究結果證實，TNF 及其相關受體在風濕性關節炎發病及AS 病程發展中均發揮著重要作用。

此外， 包括RANKL、TNF-α、FasL 以及TRAIL 在內的多個TNF 家族蛋白因子都在成骨細胞的分化與凋亡過程中發揮著重要作用。 TNF 家族參與并調控著機體的骨重塑、骨質疏松類疾病以及風濕性關節炎導致的骨量丟失并發癥。 因此，除緩解炎癥及疼痛癥狀外，抗TNF-α 的治療方法對維護患者骨量與抑制骨質增生也有一定效果。

3 AS 的抗TNF-α 治療

臨床常用非甾體抗炎藥、柳氮磺吡啶、來氟米特、糖皮質激素改善患者的炎癥疼痛癥狀，但這些傳統的治療方法療效甚微，不能減輕AS 的炎癥及骨病病理癥狀，也無法對疾病的發展起到阻滯或緩解作用[15]。 近年來，引入TNF 阻斷劑的生物治療方法在AS 疾病的治療方面取得了顯著的進展。 由于早期基礎研究最深入， 拮抗TNF-α 成為目前TNF 拮抗治療的主要方法， 已有至少4 種抗TNF-α 的生物制劑進入AS 治療的臨床實驗階段， 其中，TNF-α 的單克隆抗體因福利美治療臨床279 例AS 患者的研究結果證實，經過24 周治療，61%的患者達到了國際強直性脊柱炎評價組（assessment in AS， ASAS）標準，患者的BASDAI 疾病嚴重度、BASFI 功能障礙度、BASMI 脊椎移動性、SF-36量表分析數據都顯著優于安慰劑組[16]。 依那西普是人類p75 TNF 受體的二聚融合蛋白，具有抑制TNF-α 激活的功能，在其持續4 個月的治療中，AS 患者每兩周皮下注射25 mg依那西普，短期內即可改善20%患者的持續晨僵、夜間脊柱疼痛、關節腫癥狀，16 周后80%患者的癥狀改善，顯著高于安慰劑對照組30%的改善率[17]。 315 例AS 患者接受TNF 單克隆抗體阿達木治療24 周后，45%的患者達到了ASAS 臨床反應標準，51%達到了ASAS 應激反應的標準，所得研究結果均顯著高于安慰劑對照組[18]。 研究也證實，IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素在短期與中期實驗中都顯著改善了61% AS 患者的椎體疼痛、脊椎功能和炎癥[19]。 此外， 由于AS 患者的骨質疏松并發癥與TNF-α 密切相關，阻斷體內TNF-α 信號通路的AS 生物治療方法也對改善患者骨密度有積極的作用[20]。

4 抗TNF-α 療法的不足

由于抗TNF-α 的生物治療方法在炎癥病癥的臨床實驗中副作用較小且療效顯著，因此，目前該方法正廣泛應用于包括AS 在內的多種類風濕性疾病以及紅斑狼瘡等自身免疫系統異常疾病的治療。盡管前期的臨床研究數據顯示，AS 患者在1～4 年內持續攝入抗TNF-α 類藥物罕見嚴重的不良反應且無抗藥性，但近年部分研究指出，該類藥物自進入臨床長期使用以來， 已經升高了AS 等自身免疫缺陷類風濕病患者包括皮膚血管炎、狼瘡綜合征、系統性紅斑狼瘡以及肺間質性疾病等嚴重的其他免疫性疾病的發病率，其中部分免疫系統疾病發病率的升高被認為與抗TNF-α 藥物的使用相關。 部分臨床個案的研究也認為，抗TNF-α 藥物的使用與結節病、抗磷脂綜合癥癥候群、自身免疫性肝炎、眼色素層炎發病風險之間存在聯系。 但是，目前認為抗TNF-α 藥物與誘發免疫系統疾病的研究報道中，個案患者的樣本數量還較少，并且80%以上的患者在AS 發病的同時也患有風濕性關節炎， 該類疾病本身易引起多種免疫缺陷性疾病并發癥。 因此，目前尚無充分的證據說明抗TNF-α 藥物治療與其他免疫性疾病的發生之間具有直接聯系，使用抗TNF-α 藥物后AS 患者發生其他免疫性疾病的原因也尚無定論，患者的個體差異性、環境因素的干擾、風濕性關節炎并發癥等均可能參與導致了這一結果。

5 小結

AS 是一種免疫系統異常引起的免疫細胞浸入髖骨、脊柱及關節滑膜的慢性炎癥性疾病，最早被作為類風濕性關節炎疾病的一種，發病機制尚不明確，遺傳背景、環境因素及腸道細菌感染等都可能成為AS 發病的誘因， 雖然已經確認AS 的發病與白血病抗原HLA-B27 有密切關系，但該基因的作用機制、 作用信號通路以及在AS 發病中的功能尚不清楚。

AS 目前尚缺乏有效的治療方法和療效評估指標，主要于青壯年時期發病，病程較長，所造成的炎性疼痛和骨骼結構畸形可以嚴重影響患者的勞動能力。 抗TNF-α 可以干擾炎癥的發生并緩解風濕性關節炎類疾病的并發性骨病進程，因此，抗TNF-α 生物療法較傳統的AS 的抗炎藥物治療相比具有較高的應用價值， 該類藥物療效顯著，短期使用副作用較低且長期使用機體不產生耐藥性，目前臨床已廣泛應用于AS 等免疫功能異常疾病的治療。 但由于TNF 家族參與調控免疫應答反應， 長期的TNF-α 干擾治療存在減弱患者免疫能力、誘發其他免疫系統疾病的風險，其臨床的長期給藥毒理作用有待進一步深入研究。

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