重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察

李寶林 周彩云 孫紅革 宋 敏 李 景

1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧錦州 121001；2.遼寧省葫蘆島市中心醫(yī)院腫瘤科，遼寧葫蘆島 125000；3.盤錦油田第二職工醫(yī)院，遼寧盤錦 124000

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，并且在我國呈逐年上升的趨勢。其早期診斷率低，約40%的患者就診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)的機(jī)會(huì)。并且，胃癌的治療進(jìn)展相對(duì)較慢，既往晚期胃癌的自然生存期為4個(gè)月左右，到目前也僅為10個(gè)月左右。因此，迫切要求臨床醫(yī)生積極尋找新的治療模式、探索新的方法和手段。目前腫瘤靶向治療已經(jīng)成為諸位學(xué)者研究的熱點(diǎn)，新型重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）是我國自主研發(fā)的一種多靶點(diǎn)的血管內(nèi)皮抑制劑，其在肺癌領(lǐng)域已經(jīng)獲得了明確療效，SFDA 已于2005年9月批準(zhǔn)恩度聯(lián)合NP方案化療作為一線方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌。鑒于其與化療聯(lián)合不僅療效確切而且不增加毒性反應(yīng)，因此筆者在臨床上初步嘗試了應(yīng)用恩度聯(lián)合常規(guī)化療治療晚期胃癌，并且取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組病例資料來源于遼西地區(qū)四家三級(jí)甲等醫(yī)院，均為2009年5月～2012年4月收治的胃癌患者，共40例，其中男28例，女12例，年齡42～73歲，中位年齡59歲。全部病例均有病理組織學(xué)診斷，其中27例為術(shù)后病理診斷，13例為胃鏡活檢及轉(zhuǎn)移灶穿刺取病理診斷（未手術(shù)），其中中分化腺癌22例，低分化腺癌13例，印戒細(xì)胞癌5例。40例患者均為復(fù)治患者。其中肝轉(zhuǎn)移18例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，腹膜轉(zhuǎn)移4例，肝和腹膜后淋巴結(jié)均有轉(zhuǎn)移5例，腦轉(zhuǎn)移1例。既往均接受過一種或多種方案聯(lián)合化療，效果差或病情進(jìn)展，其中一線治療23例，二線治療13例，三線及以上治療4例。所有患者KPS 評(píng)分均大于60分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，治療前心電圖、血常規(guī)、肝腎功能均正常，無化療禁忌。均有可測量或可評(píng)價(jià)的臨床觀察指標(biāo)，患者均自愿接受恩度治療。

1.2 治療方法

全組40例患者均采用恩度聯(lián)合常規(guī)化療方案聯(lián)合治療，其中聯(lián)合伊立替康為主的方案16例，聯(lián)合單藥卡培他濱的10例，聯(lián)合奧沙利鉑為主的方案8例，聯(lián)合紫杉醇為主的方案6例。靶向治療藥物為恩度7.5 mg/m2 加入生理鹽水500 mL 中緩慢靜脈滴注。d1～d14，休息7d 重復(fù)。用藥2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，對(duì)于病情穩(wěn)定或有效者繼續(xù)應(yīng)用該方案治療共4～6個(gè)周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

治療2個(gè)周期開始評(píng)價(jià)療效，采用CT 或MRI 影像學(xué)檢查。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用RECIST 方法，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），以 CR+PR 計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD 計(jì)算疾病控制率（DCR）。同時(shí)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，采用國際上通用的CTC3.0 標(biāo)準(zhǔn)[1]。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

40例晚期胃癌患者共完成治療周期129個(gè)，平均3.2個(gè)周期。全組40例患者均完成了至少2個(gè)周期的治療。40例均可評(píng)價(jià)療效，CR 6 例，PR 13 例，SD 15例，PD 6 例，RR為47.5%，DCR 為85%。

2.2 不良反應(yīng)

患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)主要包括骨髓抑制、胃腸道毒性反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性等。40例患者均可評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)，未出現(xiàn)不能耐受而中止治療者。白細(xì)胞減少28例（Ⅰ度11例，Ⅱ度8例，Ⅲ度6例，Ⅳ度3例，其中粒細(xì)胞減少性發(fā)熱6例）；胃腸道毒性反應(yīng)35例（口腔黏膜炎3例，食欲不振、惡心、嘔吐32例，出現(xiàn)難治性呃逆2例，腹瀉13例）；周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)26例（Ⅰ度21例，Ⅱ度5例）。無患者出現(xiàn)使用恩度后的不良反應(yīng)。

3 討論

Flokman 率先提出惡性腫瘤的生長、增殖要依賴于血管的生成，而腫瘤又同時(shí)具有誘導(dǎo)血管新生的能力，因此，就出現(xiàn)了抑制腫瘤血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長、增殖的理論。因此，從理論上講抗腫瘤血管生成對(duì)多種腫瘤治療均有效，特別是富含血管的腫瘤。胃癌屬于富血管性的腫瘤，研究顯示腫瘤組織內(nèi)的微血管密度（MVD）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）陽性表達(dá)以及血管內(nèi)皮抑素的水平與患者的生存期密切相關(guān)[2-3]。VEGF是重要的促血管生成因子之一，能特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，并具有血管通透性。其中，抗VEGF的單克隆抗體貝伐單抗（Bevacizumab）是首個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGF 抑制劑，其與化療聯(lián)合化療治療晚期胃癌取得了一定的療效，然而由于腫瘤細(xì)胞群的遺傳不穩(wěn)定性和異質(zhì)性，單用抗VEGF 治療會(huì)產(chǎn)生抗藥性，甚至還可能促進(jìn)腫瘤開啟其他的血管形成途徑[4]。同時(shí)，此藥物還可能產(chǎn)生一些并發(fā)癥，如高血壓、出血、血栓形成、蛋白尿、心臟毒性等，嚴(yán)重的不良反應(yīng)有胃腸道穿孔、創(chuàng)口愈合延遲、內(nèi)出血等[5]。因此，鑒于其相關(guān)的毒副作用及高昂的價(jià)格使它在臨床廣泛應(yīng)用受到了限制。血管內(nèi)皮抑素（Endostatin）我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制劑，是目前為止血管生成抑制劑中作用效果最強(qiáng)、安全性最好的藥物[6]。關(guān)于其作用機(jī)制主要有以下兩個(gè)方面，①直接作用：特異性作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞，通過抑制其遷移、誘導(dǎo)其凋亡的途徑，來發(fā)揮其抗血管生成的作用；②間接作用：通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)地發(fā)揮抗血管生成作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞休眠或退縮。同時(shí)，恩度具有較好的安全性，與化療聯(lián)合應(yīng)用，不增加毒性反應(yīng)。并且，不易產(chǎn)生耐藥性[7-9]。

目前，在我國胃癌患病例數(shù)已超過全球的40%，由于其起病隱匿，早期癥狀不典型，確診時(shí)多數(shù)患者已經(jīng)是中晚期，預(yù)后差。如何提高患者的生存期是臨床工作者迫切解決的課題， 本組研究中筆者發(fā)現(xiàn)，40例患者RR 為47.5%，DCR 為85%。10例患者停止或減量應(yīng)用止痛藥，生活質(zhì)量提高，提示恩度可以改善和穩(wěn)定生命質(zhì)量。

安全性評(píng)價(jià)：本研究中可見，恩度聯(lián)合化療的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性及消化道毒性反應(yīng)。研究報(bào)道恩度的毒性反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)為心臟的毒性反應(yīng)，本組患者中未出現(xiàn)一例。40例晚期患者（PS 評(píng)分2～3分）給予聯(lián)合恩度治療，均未出現(xiàn)恩度所致的不良反應(yīng)。化療藥物所導(dǎo)致的毒性反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均能按時(shí)完成化療。

綜上所述，恩度與化療藥聯(lián)合使用具有一定的協(xié)同作用，筆者初步觀察顯示：其毒性低，安全性好，可適當(dāng)改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣和進(jìn)一步研究。

[1]Trotti A，Colevas AD，Seter A，et al.CTCAE v3.0：development of a comprehensive grading system for the advcerse effccts of cancer treatment[J].Semin Radiat Oncol，2003，13（3）：176-181.

[2]Woo IS，Kim KA，Jeon HM，et al.Pretreatment serum endostatin as a prognostic indicator in metastatic gastric carcinomalnt[J].Int J Cancer，2006，119（12）：2901-2906.

[3]Boehm T，Udah Folkman J，Browder T，et al.Antiangiogenic therapy of experimental cancer doe not induce acquired drug resistance[J].Nature，1997，390（6658）：404-407.

[4]Sathomaumetee S，Rich JN.Antiangiogenic therapy in malignant glioma：promise and challenge[J].Curr Pharm Des，2007，13：3545-3558.

[5]Punt CJ，Tol J.More is Less-combining targted therapies in metastatic colorectal cancel[J].Nat Rev Clin Oncol，2009，6：731-733.

[6]Folkman J.Anti-angiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Expt Cell Res，2006，312：594-607.

[7]Shichiri M，Hirata Y.Antiangiogenesis signals endostatin [J].Faseb J，2001，15（6）：1044-1053.

[8]Huang X，Wong MK，Zhao Q，et al.Solubie recombinant endostatin purified from Escherichia coli：antiangiogenic activity and antitumor effect[J].Cancer Res，2001，61（2）：478-481.

[9]Xu F，Ma Q，Sha H.Optimizing drug delivery for enhancing therapeutic efficacy of recombinant human endostatin in cancer treatment[J].Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，2007，24（5）：445-492.