N-乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺疾病中的進展

李 強

遼寧省營口市中醫院，遼寧營口 115000

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 是一種具有氣流受限特征的疾病，呈進行性進展。COPD 患病率和致死率呈上升趨勢，成為全球第四大死亡原因，在我國農村為首要死亡原因[1]。大量實驗顯示：氧化應激可能成為COPD 發病機制的中心環節。尤其20世紀80年代以后，氧化應激，氧化/抗氧化失衡在COPD的發病機制中日益受到重視。控制氧化應激能降低其對肺組織的損傷并降低感染的機會，從而減緩COPD的進展，所以尋找有效的抗氧化劑成為了COPD的防治重點。N-乙酰半胱氨酸（NAC）在20世紀60年代作為化痰劑應用于臨床，隨著不斷深入的研究，其抗氧化作用越來越受到重視。該文就NAC 在COPD的應用作一綜述。

COPD的發病機制主要包涵三個方面：①慢性氣道炎癥②蛋白酶和抗蛋白酶失衡③氧化-抗氧化失衡。吸煙者和COPD 急性發作期患者體內氧化劑負荷明顯增加,異前列腺素F2α-Ⅲ增加，其與通過自由基氧化反應而形成的前列腺素是同分異構體。COPD 患者肺部氧化劑來源有外源性和內源性。外源性氧化劑主要來源于煙草、煙霧和空氣污染，內源性氧化劑是由巨噬細胞和中性粒細胞等炎癥細胞釋放的氧自由基。氧化應激引起氣道上皮損傷主要是由于自由基與細胞膜或脂蛋白上的多價不飽和脂肪酸側鏈發生反應形成脂質過氧化，該反應又能產生新的自由基，形成鏈式反應，導致對細胞膜的持續損害。煙霧中的多種氧化劑通過不同途徑刺激肺內炎癥反應，使炎癥細胞釋放多種活性氧（ROS），氧自由基和活性氧能夠刺激氣道的上皮細胞，使其分泌高分子的復合糖，降低粘膜防御功能，增強氣道內皮細胞的通透性，減弱內皮細胞的黏附性，對肺泡Ⅱ型細胞有破壞作用。降低上皮細胞參與損傷修復的功能，同時促進前列腺素和白三烯的釋放，進一步加重氣道損傷[2－4]而且氧自由基還能降低彈性蛋白和膠原蛋的合成使肺組織支架斷裂，破壞α1-蛋白酶抑制劑（α1-p1）的活性部位——甲基氨酸殘基，使α1-p1 抑制白細胞彈性蛋白酶的能力下降，造成分泌型白細胞蛋白酶抑制劑等抗蛋白酶失活，從而導致彈力纖維分解，肺泡壁破壞，肺氣腫形成。

氧化應激與肺部炎癥相互影響、相互促進。為了控制氧化應激對機體的損傷，應用抗氧化劑治療是一種不錯的防治辦法。

（1）NAC 的藥理特性

NAC 是含有活性巰基（-SH）的左旋精氨酸的天然衍生物，其活性巰基能夠將痰中粘液蛋白的二硫鍵打斷，破壞黏液的固有結構，分解粘蛋白，降低痰液的黏度，還能改善呼吸道纖毛運動狀態，刺激迷走神經反射，從而促進痰液排出。NAC 有直接和間接兩種抗氧化作用。直接作用就是其巰基可以和羥自由基（OH）過氧化氫（H2O2）以及次氯酸相互作用，以達到清除氧自由基的作用。間接作用是通過補充還原型谷胱甘肽 （GSH）前體——半胱氨酸來實現的。GSH 是肝臟和肺組織中合成并儲存的。首先谷氨酸和半胱氨酸在合成酶作用下結合，其次再與甘氨酸結合形成GSH。GSH 是細胞內非常重要的抗氧化物，能清除ROS，穩定細胞膜結構，穩定細胞內重要的蛋白質酶的性質。由于機體細胞缺少半胱氨酸，因此對于GSH 的合成，半胱氨酸極為重要。NAC 進入機體后可迅速脫乙酰成為半胱氨酸，為GSH 合成提供底物，從而增進肺組織中GSH 含量已達到抗氧化作用,給予NAC 是目前調控細胞內GSH 的最好方法。NAC 口服后迅速吸收，2～3 h后達到最大血藥濃度，其血漿t1/2 是6.3 h，1次/d口服NAC600mg,5～14 d后血漿和肺中半胱氨酸和GSH 短暫升高，但血漿和肺泡灌洗液中并未相應提高，3次/d，口服600 mg/次NAC，則可以明顯增加血漿中GSH 的濃度，這些數據說明了肺中半胱氨酸和GSH 水平與NAC 存在劑量依賴關系[5]。因此在GSH 耗竭或需要增加時可以補充NAC 來維持肺組織中足夠量的GSH。

（2）NAC 在COPD的臨床研究

整體研究：在瑞典開展的一項研究結果表明：COPD 患者連續2年應用NAC，其FEV1 下降幅度明顯降低。對于年齡＞50歲的COPD 患者，NAC 的這種有利作用更加明顯。Tattersull 等發現COPD 患者連續口服NAC2月后80%的患者痰液粘滯性下降，59%的患者痰液性狀改善，74%患者排痰困難好轉，71%咳嗽得到減輕。這說明NAC可以降低患者痰液的粘滯性，促進痰液排出并減輕咳嗽的作用。Pela 等報道COPD 患者口服NAC 6個月后總惡化率下降41%，FEV1 及MEF50 亦顯著改善，提示NAC可降低COPD 加重的可能性，Riise 等研究發現NAC 能夠減少慢性支氣管炎患者氣管內細菌定植量，感染加重的次數得到降低。

作用機理：①抗氧化作用：COPD的發病與氧化物和抗氧化物平衡狀態密切相關，氧化物在中性粒細胞髓過氧化物酶（MPO）催化下，H2O2與氯化物反應形成次氯酸（HOCl），HOCl 氧化作用非常強大。NAC 能夠使吸煙者血清/血漿中MPO 濃度下降，使得COPD 吸煙者外周多形核白細胞H2O2的釋放減少，導致COPD 患者H2O2的呼出減少，從而抑制了吸煙者肺泡巨細胞氧離子的產生，逆轉吸煙者誘導的GSH，超氧化物歧化酶（SOD）的降低。由于NAC 抑制氧化物的產生，從而提高其抗氧化物的能力，使氧化/抗氧化系統趨于平衡，降低氧化物對肺組織造成的損害。

②蛋白酶/抗蛋白酶平衡：肺氣腫的形成與蛋白酶/抗蛋白酶失衡有重要關系。分泌型白細胞蛋白酶抑制劑（SLPD）是氣道內最主要的彈性蛋白酶抑制劑，COPD 患者氣道慢性炎癥時，炎性細胞產生彈性蛋白酶。NAC 能降低血清/血漿彈力蛋白酶水平，降低白細胞彈性蛋白酶活性，保護SLPD 免受氧化物的滅活，使蛋白酶/抗蛋白酶系統趨于平衡，減少肺受蛋白酶的破壞，從而保護肺泡彈性，改善肺換氣功能。

③抑制肺組織炎癥：NAC 能抑制人呼吸道上皮細胞的核因子（NF—κΒ）,腫瘤壞死因子（TNF-α）的激活，阻止炎前性細胞因子的啟動，阻斷上皮細胞和巨噬細胞釋放炎癥因子，中性粒細胞在肺的聚集受到抑制，對吞噬細胞和中性粒細胞所產生的活性代謝所致的肺部損傷NAC起到了保護作用。

④降低細菌在呼吸道的附著：NAC 能夠使氣道上皮細胞表面的糖脂物質消失，使細菌喪失附著氣道所需的黏液，影響細菌在氣道內的粘附及移生。這是NAC 降低慢支患者惡化率的可能因素之一。

⑤細胞保護作用：NAC 能抑制肺泡Ⅱ型細胞以及內皮細胞凋亡，使肺的正常結構和功能得以保護。

NAC 在臨床應用已達50年，其能促使GSH 的合成，清除氧自由基和活性氧的特性，而氧化應激是造成COPD 慢性損傷的重要原因之一，因此NAC 抗氧化治療在臨床上也越來越受到重視，更深入的研究會對NAC 在COPD的防治中的應用有更高的認識。

[1]陳灝珠.實用內科學[M].13版.北京：人民衛生出版社，2009：1743.

[2]Nowak D,Kalucla S,Bialasiewwicz P,et al.Exhalation of H2O2 and thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) by healthy subjects[J].Free Radic Biol Med,2001,30 (2):178-186.

[3]李凡，徐曉雯，鄒瑾，等.慢性阻塞性肺疾病患者病情變化的肺功能評價[J].中國全科醫學，2007,10（11）：926.

[4]劉紹霞，楊嵐.抗氧化治療對慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影響[J].新醫學，2002,33（5）：282-283.

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