抗抑郁藥潛在作用靶點-神經營養因子和神經發生

李 巍 牛衛衛 張冬麗

1.河南大學淮河醫院心電圖室，河南開封 475000；2.河南大學淮河醫院腦電圖室，河南開封 475000；3.河南大學淮河醫院婦產科，河南開封 475000

目前有許多化學結構不同的藥物用于治療抑郁癥，但是這些藥物僅對一部分人有效，而且需要服用數周到數月，且常伴有很大副作用。過去認為這些抗抑郁藥的藥理作用機制為調節5-羥色胺（5-HT）或去甲腎上腺素（NE）在腦內的傳遞，這種作用在短時間內就可完成，但抗抑郁藥臨床起效延遲的機制至今還不清楚。越來越多的文獻報道抗抑郁藥能夠調節腦內神經營養因子表達水平和海馬內神經發生，并且神經營養因子在抗抑郁藥治療過程中對神經適應起重要作用[1]。因此，神經營養因子與神經發生可能是抗抑郁藥產生療效的新的作用靶點。

1 神經營養因子、神經發生與抑郁癥

越來越多的研究支持抑郁癥的神經營養因子假說。臨床前和臨床研究表明抑郁癥患者死后腦源性神經營養因子（BDNF）表達下調[2]，并且不同類型的慢性神經緊張動物模型實驗也出現上述變化[1]。還有研究表明向抑郁癥動物模型的海馬內注入BDNF 能夠產生抗抑郁效應[3]。然而，BDNF 基因缺失鼠或其受體酪氨酸蛋白激酶受體B（TrkB）陰性轉基因鼠沒有抑郁癥表現[4-5]。

盡管降低BDNF/TrkB 信號轉導不足以產生抑郁癥表現，但目前有研究表明降低BDNF表達水平會增加抑郁癥的易患性[6]。給予BDNF 基因缺失型鼠輕微的刺激就能觀察到抑郁癥表現，盡管這個刺激單獨存在時并不足以產生抑郁行為[6]，表明抑郁癥的發生與BDNF表達水平有關。

成年猴子和大鼠遭受短期或長期的精神緊張，海馬內神經發生減少[7-8]，表明海馬內神經發生在抑郁癥的生物學中起重要作用，特別是由精神緊張引發的海馬內神經發生減少可能是抑郁癥事件中一個重要的偶發因素。還有人提出成熟海馬內神經發生的減少和僵化對臨床抑郁癥的發生和恢復很重要[9]。目前抑郁癥中調節神經發生的機制還不清楚。神經遞質5-HT、糖皮質激素和與應激有關的激素可能是調節抑郁癥神經發生的潛在因子[10]。免疫細胞釋放的白介素6（IL-6）參與神經系統炎癥反應，最近一項研究顯示IL-6 降低齒類動物海馬內神經發生[11]。因此，IL-6可能是調節抑郁癥神經發生的又一潛在因子。

2 神經營養因子與神經發生

神經緊張引起的海馬重塑包括齒狀回神經發生減少和CA3 錐體細胞突重塑，海馬重塑與腦內神經營養因子的作用有關[12]。BDNF對海馬重塑的確切作用還不清楚，有文獻報道BDNF 基因敲除鼠和TrkB 受體陰性轉基因鼠中齒狀回不成熟神經元的存活率顯著下降[13]。最近一項研究表明神經元祖細胞TrkB 缺失抑制抗抑郁藥的促進新生神經元增殖作用[14]，表明BDNF-TrkB 復合物影響新生神經元的增殖和存活。

血管內皮生長因子（VEGF）不僅是抗抑郁藥調節的神經營養因子[15，24]，而且具有促神經發生作用。VEGF/VEGF受體FIK-1 信號增加神經元祖細胞增殖[16]，刺激海馬神經發生[17]，促進軸突外向生長[18]。VEGF可能通過直接促進神經元祖細胞的有絲分裂來促進神經元細胞的增殖，也可能通過刺激上皮細胞增殖反過來誘導神經元細胞分裂[15]。總之這些發現表明BDNF 和VEGF對海馬新生細胞的增殖和存活不僅有各自的作用，而且作用有重疊。未來對BDNF和VEGF 傳導通路以及這些生長因子的精確神經發生作用的闡明可能有助于研發對神經發生特定階段起作用的抗抑郁藥。

3 抗抑郁藥與神經營養因子、神經發生

對抑郁癥復發患者的臨床研究顯示其邊緣和皮層結構的總容積減少，這可能是抑郁癥的病理生理學之一[19]；長期給予抗抑郁藥能夠逆轉或減少這些改變[20]，表明抗抑郁藥對抑郁癥患者具有神經營養作用。與健康人相比，抑郁癥自殺者腦內BDNF表達下調[21]，而生前服用抗抑郁藥的患者腦內BDNF表達水平增加[22]。同時，BDNF表達的增加對抗抑郁藥在行為和細胞上的效應起著重要作用[3，5]，BDNF 基因缺失鼠或不表達TrkB 受體的轉基因鼠拮抗抗抑郁藥的作用[13]，這些表明抗抑郁藥的療效需要BDNF 參與。

抗抑郁藥除了增加BDNF的表達，還增加海馬VEGF mRNA 和蛋白的表達[23]。向齒鼠顱內注入VEGF后產生抗抑郁藥類似的行為效應[24]。此外，長期精神緊張下調VEGF在海馬內的表達[25]，少量注入VEGF 受體拮抗劑抑制抗抑郁藥對神經發生的作用[24]，這些表明抗抑郁藥的療效同樣需要VEGF的參與。

長期給予抗抑郁藥增加神經元增殖細胞的存活，促進新生神經元的成熟，增強齒狀回長時程突觸可塑性，阻止或逆轉精神緊張誘發的海馬神經發生下調，這些作用有助于改變抑郁癥患者海馬形態學的變化[1]。同時，活體內檢測神經發生的新方法能夠預測抗抑郁藥對抑郁癥患者神經發生的療效。目前一項研究采用了高分辨率電子計算機X線斷層成像術，它指出活體內海馬皮層血容量的改變與神經發生有關[26]。此外，X 光照射能夠破壞海馬神經發生進而減少運動產生的海馬皮層血容量[26]，提示抗抑郁藥和運動增強的認知效應需要神經發生。

4 結論

總之，抗抑郁藥能夠增加神經營養因子表達，促進神經元祖細胞增殖、存活和成熟，增強齒狀回突觸可塑性以及海馬內神經發生。腦內神經營養因子和海馬內神經發生為我們探索中樞神經系統的功能和神經系統的治療提供了一條新的線索。未來研發的新的抗抑郁藥的作用靶點可能直接或間接與神經營養因子或神經發生有關。新一代抗抑郁藥可能會促進神經元祖細胞的增殖，未成熟神經元細胞的存活，并能夠改善神經發生的微環境。有關抑郁癥的病原學、神經營養因子及神經發生在抗抑郁治療中的作用還有待于進一步研究。

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