低分子肝素在特發性肺間質纖維化治療中的應用※

張心月 王艷苓

特發性肺間質纖維化（IPF）是間質性肺疾病最常見的一種類型，其發病原因不明，病理機制不清、缺乏有效治療手段，是一種致命性彌漫性肺間質疾病。其病理特征是肺泡的上皮損傷和成纖維細胞的增殖，并有成纖維細胞灶。它表現為漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙并伴有彌散功能降低、低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變。本病起病隱襲，病程多緩慢進展，主要表現為呼吸困難和干咳，逐漸喪失肺泡-毛細血管功能單位，最終發展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸功能衰竭而死亡。此病預后不佳，確診后平均存活時間為2～6年[1-2]。

低分子肝素（LMWH）是一種常用的抗凝劑，其能夠抗凝血、抗血栓，還具有調節免疫、抗腫瘤的轉移、調節多肽因子等多種藥理作用和生物學活性。另外，LMWH還具很好的抗炎作用，此作用獨立于抗凝作用之外，能抑制白細胞在內皮細胞上的滾動、粘附以及組織浸潤，抑制中性粒細胞的趨化、積聚和吞噬作用。LMWH還有抑制細胞增殖的作用，這也就是說，LMWH 除了有著公認的抗凝血、抗血栓作用，還能通過抑制細胞增殖和抗炎來起到抗肺纖維化作用[3]。本文就LMWH治療IPF的有關文獻進行整理，旨在為肺纖維化的治療拓寬思路。

1 肺纖維化的機制

肺纖維化的病理特征包括肺泡上皮細胞的損傷、成纖維細胞灶的形成和細胞外基質的過度沉積，最終形成了肺組織結構的異常重塑。其病理變化是細胞、細胞因子、細胞外基質（ECM）等因素間的相互作用，是多種因素、多個環節參與的過程[4]。

目前，肺纖維化的病因及發病機理尚未完全闡明，有的學者提出，其發病可能與遺傳因素、病毒的感染、免疫異常、環境的污染、某些藥物的應用（如抗心律失常藥胺碘酮和抗腫瘤藥博萊霉素等）和放射線等有關。以上各種因素均可損傷毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞，引起肺泡巨噬細胞的活化，包括中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞等在內的白細胞的大量浸潤。這些炎性細胞及其釋放的細胞因子和炎癥遞質共同介導了肺纖維化的早期肺損傷，也就是肺泡炎期。特別是到了后期的肺纖維化形成過程中，由炎性細胞所釋放的各種細胞因子發揮了非常重要的作用。在肺纖維化形成過程中，促進纖維化形成的細胞因子主要有轉化生長因子-β（TGF-β）、血小板源性生長因子（PDGF）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）：TNF-α、核轉錄因子（NF-kB）、基質金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs）、白介素（IL）[5]。

有研究認為凝血-纖溶系統在 IPF發病過程中起一定的作用。異常的凝血系統的激活以及持續的纖維蛋白的沉積是肺纖維化形成的一個非常重要的因素。與凝血-纖溶系統相關的細胞因子和生長因子有：結締組織生長因子（CTGF）、肝細胞生長因子（HGF）、轉化生長因子（TGF2β）[6]。

而目前文獻研究關于低分子肝素治療肺纖維化的主要是和凝血系統及轉化生長因子有關。

2 凝血系統

凝血系統的異常激活和持續的纖維蛋白沉積是肺纖維化形成的一個特別重要的因素[4]在肺纖維化初期，炎癥反應開始時就伴有了凝血系統的異常激活，兩者相互作用，共同參與了肺組織的炎性反應。白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、激活的補體C5a、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及C反應蛋白等刺激肺血管內皮細胞和單核細胞產生多種組織因子，從而引發了凝血反應；同時凝血系統可通過纖維蛋白沉淀引起組織缺氧、缺血，刺激炎性因子的釋放等不同的機制激發炎癥反應，使之形成一個炎性因子相互作用的網，最終作用于多種炎癥細胞，使細胞外基質增多，膠原蛋白沉積，纖維化形成[3]。

有研究顯示，低分子肝素具有明顯的抗因子xa活性和輕微抗凝活性以及促進纖溶作用，能夠促進血管內皮細胞釋放纖維蛋白溶解酶原激活劑，縮短優球蛋白的溶解時間，使抗栓作用強，增強了內皮細胞的抗血栓作用而又不干擾血管內皮細胞其他功能[5]。Kubo等對5家醫院的56例患者進行了隨機、非盲、前瞻性抗凝治療的研究，比較了應用華法林或低分子肝素抗凝與強的松聯合治療與單純應用強的松治療的效果，結果提示，抗凝治療可明顯降低急性加重的IPF患者的病死率[6]。

3 轉化生長因子β

目前，生長因子與肺纖維化之間的關系研究逐漸得到學者們的關注，尤其是轉化生長因子β（TGF-β）在肺纖維化的發生發展過程中有著重要的作用，它在肺組織損傷的早期和組織的修復期都促進了肺纖維化的發生。TGF-β是由血小板、巨噬細胞和內皮細胞產生的，它能夠加速成纖維細胞的趨化，形成膠原和纖維連接蛋白并抑制膠原蛋白的降解，在組織器官的纖維化過程中發揮著重要的作用，被公認為纖維化形成和發展的啟動樞紐，是一個關鍵性的細胞因子。蔡志剛等[3]實驗顯示LMWH能夠明顯減輕實驗大鼠的肺纖維化程度，且與TGF2β1 的變化趨勢相一致，說明LMWH 減輕大鼠肺纖維化的機制可能是通過 TGF2β1 起作用的。余吉仙等研究證明[7]肝素通過抑制TGF-β，活性發揮抗纖維化。

4 結語

目前特發性肺間質纖維化尚無統一有效的治療方法。有效治療肺纖維化的治療藥物仍然有限，且均存在較大的毒副反應或不足之處。以上研究顯示低分子肝素在治療肺纖維化中起到一定作用，可能是將來肺纖維化治療中的一個方向，有望改善肺纖維化患者的生活質量。為肺纖維化的治療開辟新的思路。

[1]于洪偉.特發性肺間質纖維化的研究進展[J].中國誤診學雜志,2006,19(6):3703-3704.

[2]李錚.特發性肺問質纖維化的治療現狀與進展綜述[J].武漢大學學報,2007,28(5):685-686.

[3]蔡志剛,崔衛正,葉紅霞.低分子肝素減輕大鼠肺纖維化機制探討[J].河北醫藥,2008,30(3):265.

[4]喻婷,夏永良.肺纖維化中細胞因子作用機制的研究進展[J].河南中醫學院學報,2008,23(3):77-78.

[5]龐宇潔.特發性肺纖維化的發病機制及抗凝治療研究進展[J].山西職工醫學院學報,2009,19(1):80-81.

[6]肖清萍.肺間質纖維化的發病機制研究進展[J].江西醫藥,2007,42(6):5-6.

[7]余吉仙,包小潔,陳公英.低分子肝素對血清ⅣC、PmP及TGF-I3水平的影響[J].醫學研究雜志,2007,36(11):79-80.