過程分析技術(shù)及其在藥物結(jié)晶過程中的應(yīng)用

晉 睿 師伯省

過程分析技術(shù)及其在藥物結(jié)晶過程中的應(yīng)用

晉 睿 師伯省

固體藥物的晶型直接影響藥物的安全有效性和質(zhì)量可控性，因而對固體藥物結(jié)晶過程的研究一直是制藥工業(yè)中最關(guān)鍵的領(lǐng)域之一。由美國FDA提出的過程分析技術(shù)是新世紀(jì)以來制藥工業(yè)最重要的進展之一，其宗旨是與工廠共同努力將新型的、有效的分析手段引入制藥工業(yè)中，從而盡量減少制藥過程中的失敗和損失。鑒于在藥物結(jié)晶過程中引入過程分析技術(shù)正在引起科研工作者的廣泛關(guān)注，本文對相關(guān)的研究成果等進行簡要概述，期望能給予相關(guān)工作者一些指導(dǎo)和幫助。

過程分析技術(shù)；藥物；結(jié)晶過程；應(yīng)用

傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)主要包括兩個步驟，一是通過批處理過程得到最終產(chǎn)品；二是終產(chǎn)物的實驗室分析和測試過程。由于將所有的分析和測試過程都放在了終產(chǎn)物階段，不能及時發(fā)現(xiàn)和糾正生產(chǎn)過程中所出現(xiàn)的問題，也因此導(dǎo)致了很多失敗和損失。盡管以前也有學(xué)者將在線過程分析技術(shù)（On-line process）引入制藥工業(yè)中，但大都是只應(yīng)用于質(zhì)量控制的一個或少數(shù)幾個孤立的監(jiān)測指標(biāo)，沒有形成一個系統(tǒng)、科學(xué)、有效的質(zhì)量控制體系。

過程分析技術(shù)包含了生產(chǎn)過程的設(shè)計、分析以及控制的一個系統(tǒng)性的過程。其目的通過對原材料、中間體及最終產(chǎn)物質(zhì)量中的關(guān)鍵指標(biāo)進行實時監(jiān)測從而保證生產(chǎn)過程的高度可靠性。目前，已經(jīng)有很多檢測工具和手段應(yīng)用于過程分析技術(shù)中，將這些工具中的一個或多個正確的組合起來，既能應(yīng)用于生產(chǎn)過程中單個點的監(jiān)測，也能夠應(yīng)用于整個生產(chǎn)過程的控制，從而保證科學(xué)的藥物研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制[1]。

在固體藥物生產(chǎn)過程中，常要求原料藥具有一定的晶型、粒度分布以及溶解度，而結(jié)晶技術(shù)是達到這一目的最理想也最簡單的技術(shù)，藥物結(jié)晶過程的研究也一直是制藥工業(yè)的重中之重。傳統(tǒng)意義上的結(jié)晶過程主要依靠的是經(jīng)驗主義，缺乏科學(xué)性，引入科學(xué)的、可量化的、有效的過程分析技術(shù)在藥物結(jié)晶方面有重要的意義和優(yōu)勢。

1 過程分析技術(shù)在藥物結(jié)晶過程中的應(yīng)用

目前將過程分析技術(shù)應(yīng)用于藥物結(jié)晶過程的監(jiān)測已經(jīng)有一些研究成果，這些成果主要集中于以下幾個方面，即傳感工具、過程控制工具及化學(xué)計量學(xué)工具。

1.1 傳感技術(shù)1987年Callis將過程分析技術(shù)按照分析操作區(qū)域與被分析區(qū)域的空間關(guān)系分為以下五類：近線（At-line）、連線（On-line）、在線（In-line）、離線（Off-line）以及非侵入性（Non-invasive）。在此過程中均需要對生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵性變量（主要包括熱力學(xué)變量和過程變量）進行持續(xù)監(jiān)測和控制，因而合適的傳感技術(shù)就顯得尤為重要。

在這些技術(shù)中最具前景的傳感技術(shù)主要有近紅外光譜、拉曼光譜和化學(xué)成像技術(shù)[2-4]。目前，這些傳感技術(shù)已經(jīng)在其他行業(yè)取得了廣泛的應(yīng)用，而且有很多綜述對其進行詳細(xì)闡述，將這些技術(shù)和經(jīng)驗正確的應(yīng)用于制藥工業(yè)中能夠少走很多彎路。

1.2 過程控制在傳統(tǒng)的小批量制藥工業(yè)生產(chǎn)中，過程控制并沒有得到重視，再加上新過程的適應(yīng)和實施往往需要很繁瑣的認(rèn)證和審批程序，使得過程控制技術(shù)即便在現(xiàn)今也沒有取得廣泛應(yīng)用。幸運的是，由于傳感技術(shù)以及相關(guān)基本理論的發(fā)展，為過程控制這一領(lǐng)域的發(fā)展提供了良好的契機。由此帶動起來的發(fā)展主要有以下幾個方向：自動化控制；將反饋機制與模型預(yù)測結(jié)合起來，并將這些信息應(yīng)用到過程計劃中已到達優(yōu)化過曾策略的目的；由單變量分析轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘧兞拷y(tǒng)計過程控制。

可以預(yù)見的是，隨著過程分析技術(shù)的廣泛實施，過程控制技術(shù)在不久的將來一定會引起廣泛關(guān)注，進而成為制藥過程設(shè)計和實施的一個關(guān)鍵組成部分。特別是在制藥行業(yè)的競爭不斷加劇、成本和風(fēng)險不斷高漲的情況下，一個失控的過程是任何一個制藥企業(yè)都不能承受的。

1.3 化學(xué)計量學(xué)化學(xué)計量學(xué)被定義為使用多變量數(shù)據(jù)分析和數(shù)學(xué)工具從化學(xué)數(shù)據(jù)中提取必要的信息。當(dāng)今的在線和連線傳感器能夠?qū)崟r的從化學(xué)過程中收集大量的數(shù)據(jù)，過程化學(xué)計量學(xué)的目的就是通過對大量的數(shù)據(jù)進行分析，進而通過監(jiān)測、模擬和控制等手段為化學(xué)過程提供額外的信息[3]。

目前化學(xué)計量學(xué)已經(jīng)在化學(xué)過程的模擬、模型化以及控制成熟并取得了廣泛應(yīng)用，它不僅能夠幫助在過程設(shè)計階段通過實驗設(shè)計等手段優(yōu)化一些可操作的變量，而且能夠幫助理解和分析過程傳感器收集的多變量數(shù)據(jù)[5-7]。

2 總結(jié)與展望

過程分析技術(shù)代表的是未來國際制藥行業(yè)生產(chǎn)的發(fā)展方向，是一種具有創(chuàng)造性和生命力的藥品生產(chǎn)方式。目前，我國由于GMP的實施，企業(yè)在生產(chǎn)設(shè)備等硬件的投入不斷加大，但是在對于生產(chǎn)全過程的監(jiān)測上主動性不強，這導(dǎo)致了在與國外產(chǎn)品的競爭中總是由于過程缺乏嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的數(shù)據(jù)和驗證而處于劣勢。我國制藥企業(yè)如果能夠在固體藥物結(jié)晶過程中引入過程分析技術(shù)，在生產(chǎn)全過程中通過合理的評估潛在風(fēng)險，制定規(guī)避策略，并通過合適的反饋機制實時地制定解決方案，不僅能夠減少損失和失敗，更重要的是能夠促進我國制藥行業(yè)整體水平的提升。

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