小細(xì)胞肺癌相關(guān)預(yù)后因素的分析

姚 薇 沈麗達(dá)

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，云南 昆明 650118）

小細(xì)胞肺癌相關(guān)預(yù)后因素的分析

姚 薇 沈麗達(dá)

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，云南 昆明 650118）

小細(xì)胞肺癌占所有原發(fā)性支氣管肺癌的 12% ～ 15%，是高度侵襲性的惡性腫瘤，具有分化差、增殖快、倍增時間短、惡性程度高、血行轉(zhuǎn)移早且廣泛等生物學(xué)特點(diǎn)。多年來的臨床研究未能找到徹底治愈小細(xì)胞肺癌的有效方法，多數(shù)患者在一線治療以后仍復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究提示：局限期小細(xì)胞肺癌患者的相關(guān)預(yù)后因素包括一般狀況、性別、年齡、種族及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平等。廣泛期小細(xì)胞肺癌的預(yù)后相關(guān)因素包括：乳酸脫氫酶水平、治療方法及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目等。

小細(xì)胞肺癌；預(yù)后

肺癌是最常見的惡性腫瘤，絕大多數(shù)起源于支氣管黏膜上皮，在多數(shù)發(fā)達(dá)國家中肺癌發(fā)病率占男性惡性腫瘤的第一位，占女性的第二位。小細(xì)胞肺癌占所有原發(fā)性支氣管肺癌的12%～15%，超過90%的小細(xì)胞肺癌患者是現(xiàn)在或過去的重度吸煙者，其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)上升時間和吸煙強(qiáng)度增加有關(guān)[1]。相關(guān)調(diào)查顯示，男性小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后較女性患者差，其可能是由于長期抽煙、肺功能差、雄性激素可能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展等引起[2]。

1 小細(xì)胞肺癌的特點(diǎn)

小細(xì)胞肺癌最常見的癥狀是咳嗽、氣喘、呼吸困難、咯血等，或由于病灶生長擴(kuò)散壓迫腔靜脈或食管，并引起神經(jīng)性疼痛、疲勞、厭食和副腫瘤綜合征等。它是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，具有分化差、增殖快、倍增時間短、惡性程度高、血行轉(zhuǎn)移早且廣泛等生物學(xué)特點(diǎn)。臨床上60%～70%的患者在確診時已有廣泛轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道中位生存時間未經(jīng)治療的為2～4個月，1年、3年、5年、8年生存率分別是48.4%、12.5%、10.7%、9.6%[3]。盡管SCLC 的一線治療效果很明顯，但復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期生存時間不長，其發(fā)生轉(zhuǎn)移的常見部位是大腦、肝臟、腎上腺、骨骼和骨髓。

2 小細(xì)胞肺癌的研究現(xiàn)狀

在治療方面，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤分期檢查確定為I期（T1-T2、N0）的SCLC患者可以接受手術(shù)治療，但據(jù)統(tǒng)計(jì)能接受手術(shù)的早期SCLC患者比例＜5%。局限期SCLC應(yīng)用化療聯(lián)合放療為標(biāo)準(zhǔn)治療，盡管如此，僅有20%局限期SCLC患者可能被治愈，平均中位生存期僅20個月[4]。對局限期SCLC患者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受與未接受預(yù)防性腦照射（PCI）治療的患者相比，2年、5年及10年生存率均有改善[5]。對于廣泛期SCLC患者聯(lián)合化療是主要治療手段，其化療緩解率為40%～70%，中位生存期為7～11個月，2年生存率＜5%。盡管誘導(dǎo)化療有較高緩解率，但多數(shù)完全緩解的患者90d內(nèi)會出現(xiàn)病情進(jìn)展[6]。

在分子生物細(xì)胞遺傳學(xué)方面，小細(xì)胞肺癌在DNA進(jìn)行復(fù)制時有幾個顯著異常，包括指定c基因特征表達(dá)、identifi陽離子的自分泌增長循環(huán)、原癌基因的激活、腫瘤抑制基因的失活。基于小細(xì)胞肺癌發(fā)生中不同靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)的靶向治療，為其治療提供了一種全新的思路。化療藥物聯(lián)合靶向藥物的治療成為目前SCLC治療另一個研究熱點(diǎn)。Cediranib聯(lián)合EP方案、舒尼替尼聯(lián)合EP方案及拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐單抗，均為Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]。分子靶向治療為SCLC的治療提供了新的策略。血管生成抑制劑、酪氨酸和Src家族激酶抑制劑、重組分子、bcl-2抑制劑、sonic hedgehog信號傳導(dǎo)通路抑制劑的研究結(jié)果顯示了靶向藥物在SCLC治療中的可能性。

3 小細(xì)胞肺癌的相關(guān)預(yù)后因素

Albain等[6]根據(jù)SWOG（美國西南腫瘤協(xié)作組）的患者數(shù)據(jù)庫進(jìn)行Cox多元分析，結(jié)果顯示：對于局限期小細(xì)胞肺癌患者，預(yù)后好的因素包括一般狀況好、女性、70歲以下、白種人及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平正常。而廣泛期小細(xì)胞肺癌的良好預(yù)后指標(biāo)則有：乳酸脫氫酶正常、足量聯(lián)合方案化療史及單發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

3.1 一般特征與預(yù)后

ECOG評分在許多臨床研究中顯示其對SCLC患者的生存時間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，為SCLC獨(dú)立的預(yù)后因素[8]。ECOG評分≥2的患者可能因?yàn)橛忻黠@的腫瘤相關(guān)癥狀；也可能因?yàn)楹喜Y隨年齡增加而表現(xiàn)為機(jī)能狀態(tài)的下降。對于這部分患者，雖然化療可減輕其腫瘤負(fù)荷，但也可因化療療效不佳或化療副作用而對患者產(chǎn)生間接危害，其預(yù)后通常較評分低的患者[9]。

Wolf等[10]發(fā)現(xiàn)男性SCLC患者的預(yù)后較女性差這一結(jié)論限定在60歲以下的女性，多數(shù)研究認(rèn)為，性別與SCLC患者的預(yù)后關(guān)系不大。許多研究表明年齡不是患者預(yù)后的影響因素。年齡較輕的患者較年齡大的患者預(yù)后好一些，可能是因?yàn)槟贻p患者身體狀況較好。研究[11]示無論單因素還是多因素分析，均提示年齡、性別對患者預(yù)后的影響不大。

Lagacos[12]比較了635例各組織類型非手術(shù)肺癌患者體重下降不同程度的中位生存期，結(jié)果顯示，治療前半年內(nèi)體重下降不足5%與超過5%的患者，預(yù)后有明顯差異，前者預(yù)后優(yōu)于后者。

3.2 實(shí)驗(yàn)指標(biāo)與預(yù)后

小細(xì)胞肺癌是并發(fā)抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIADH）最常見的惡性腫瘤，文獻(xiàn)[13]報(bào)道低鈉血癥在SCLC中的發(fā)生率為44%～68%，且有研究認(rèn)為SIADH是小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良的征象，無論是局限期還是廣泛期SCLC患者，腫瘤對化療藥物發(fā)生有效反應(yīng)后，低鈉血癥也隨之得以糾正，低鈉血癥的持續(xù)存在和反復(fù)出現(xiàn)，提示化療無效和疾病的進(jìn)展，能對SCLC的早期診斷、療效和預(yù)后的判斷提供幫助。

LDH作為客觀預(yù)后因素的指標(biāo)，在廣泛期SCLC中被認(rèn)為是一個重要的預(yù)后相關(guān)因子，與化療療效、生存期密切相關(guān)，也與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，在廣泛期的患者升高明顯。對于起病時LDH已明顯升高的患者應(yīng)積極治療并注意觀察治療后LDH的水平變化，若有明顯下降可能提示腫瘤負(fù)荷減輕，若無下降甚至較前升高則提示治療效果不佳。

NSE是烯醇化酶的亞單位，用于小細(xì)胞肺癌診斷的敏感性和特異性為54.1%～62.5%、59%～80%[14]，NSE水平在治療前與腫瘤大小相關(guān)，在治療中開始往往由于腫瘤細(xì)胞溶解而至NSE升高，以后則會降至正常，治療后NSE水平明顯升高提示腫瘤的發(fā)展與復(fù)發(fā)，其值越高，疾病惡性程度越高。

3.3 治療手段與預(yù)后

SCLC的主要治療為聯(lián)合化療，目前局限期小細(xì)胞肺癌最常用EP方案。使用EP方案化療可使中位生存期提高到6-11個月[15-17]。單純化療有效率不高，配合放療或手術(shù)，其有效率、1年、3年生存率及中位生存時間均明顯提高。根據(jù)NCCN指南，對于局限期患者，建議一般情況好者行同期放化療，對于一般情況差者，采用化療加放療的綜合治療。Murray[18]的一組隨機(jī)分組研究，早放療與晚放療，兩組局控率相同，遠(yuǎn)期療效觀察早放療優(yōu)于晚放療組，3、5年生存率分別為26%、22%與19%、13%。放療的最佳時間應(yīng)在化療開始后六周內(nèi)給予[19-20]。采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療加同期化療治療局限期小細(xì)胞肺癌能為絕大多數(shù)患者耐受，有較好的近期療效。建議達(dá)到CR或接近CR的患者行腦預(yù)防照射（PCI）。

廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在病程中會有呼吸道阻塞、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、縱隔的壓迫和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官受累。放療可以有效控制上腔靜脈綜合征、脊髓壓迫癥、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移[21]。對于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，在化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步行放射治療可提高近期療效，并能改善生存質(zhì)量，延長患者生存期。

吳清泉等[22]研究提示手術(shù)結(jié)合化療治療SCLC能帶來獲益，手術(shù)患者總的5年生存率達(dá)33.2%，Ⅰ期患者5年生存率達(dá)63.8%。再次證明手術(shù)治療能使局限期SCLC患者，特別是早期患者獲益，其中行肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者能獲得最好的預(yù)后。

4 小 結(jié)

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌的一個未分化癌分型，由肺Kulchitsky細(xì)胞惡變而來，WHO將其又分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合細(xì)胞型三種，發(fā)病部位以大支氣管（中心型）居多。大多數(shù)小細(xì)胞肺癌診斷時已為廣泛期，局限期僅占1/3。臨床特點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞倍增時間短、進(jìn)展快、常伴內(nèi)分泌異常或類癌綜合征。國內(nèi)外研究均提示：單因素分析顯示分期、ECOG評分、有無手術(shù)、化療、放療以及乳酸脫氫酶（LDH）水平是影響預(yù)后的相關(guān)因素。多因素分析顯示有無手術(shù)、ECOG評分、有無放療、LDH水平是影響預(yù)后的相關(guān)因素。所以，SCLC應(yīng)爭取早診斷、早治療，局限期患者強(qiáng)調(diào)早期放療、手術(shù)與化療結(jié)合的綜合治療，廣泛期患者行姑息性放療及包含二線方案的多周期化療。

5 展 望

西方國家已通過控?zé)熃档土薙CLC的發(fā)生率。面對SCLC的治療現(xiàn)狀，應(yīng)針對中國人群SCLC進(jìn)行基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步探索SCLC治療的新策略，以控制這種惡性疾病的發(fā)生和發(fā)展，改善其不良預(yù)后。基于小細(xì)胞肺癌早期治療效果好，但易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、耐藥等特點(diǎn)，利用基因芯片及組織芯片技術(shù)，比較敏感與耐藥SCLC組織（細(xì)胞）的基因（蛋白）差異表達(dá)譜[23]，可為探索SCLC耐藥發(fā)生機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)提供新的研究方法。雖然目前小細(xì)胞肺癌在靶向治療方面至今尚無明顯突破，但隨著基因、分子靶向水平不斷的深入研究及相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展，必會給SCLC患者帶來新希望。

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