TIMPS和MMPS與肺癌相關(guān)性的最新研究進展

李 晨 王繼英 侯廣道

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 桂林 541001）

TIMPS和MMPS與肺癌相關(guān)性的最新研究進展

李 晨 王繼英 侯廣道

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣西 桂林 541001）

TIMPS；MMPS；肺癌；研究；進展

肺癌是最常見的肺原發(fā)性惡性腫瘤，是最常見和最難治的腫瘤之一，因絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管黏膜上皮，故又稱支氣管肺癌。近年來世界各國肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，嚴(yán)重威脅人類健康，其病情發(fā)展快，早期檢測率低，臨床出現(xiàn)癥狀及治療多為中晚期，故治療效果差。在影響肺癌的諸多因素中，病灶轉(zhuǎn)移為其主要因素，有研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和組織金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs）影響肺癌侵潤轉(zhuǎn)移途徑，可望成為肺癌治療的又一有效可行途徑，本文就MMPs、TIMPs在肺癌中的表達機制及作用作一綜述。

MMP是一組金屬離子依賴的蛋白酶他能講解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分從而促進肺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移，MMPS的活性對血管內(nèi)皮細(xì)胞突破組織基底膜（basement membrane，BM）作用較重要[1]。BM的成分可被MMPs的家族成員降解，血管內(nèi)皮細(xì)胞才能得以生長、延伸，因為破壞了BM屏障。新生血管的形成為腫瘤的生長的基礎(chǔ)，才能支持其發(fā)生發(fā)展。另研究證實腫瘤壞死因子-α、表皮生長因子、白細(xì)胞介素-1β等為誘導(dǎo)MMPs的轉(zhuǎn)錄促腫瘤轉(zhuǎn)移因子的誘導(dǎo)劑，而MMP基因的表達則是被轉(zhuǎn)化生長因子-β在轉(zhuǎn)錄水平下阻斷的[2]。有資料顯示MMPs主要通過以下機制促進腫瘤的浸潤、侵襲和轉(zhuǎn)移[3]：參與基膜的降解、使ECM降解；使新生血管生成Ⅳ型膠原酶促生、早期掌控內(nèi)皮血管生成；調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的黏附；調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長。

TIMPs為組織金屬蛋白酶抑制因子，是一組低分子量蛋白，主要生理作用是抑制MMPs活性。兩個方面使T IMPs發(fā)揮其抑制MMPs的活性的。其一是：直接使活化的MMP形成緊密的1∶1復(fù)合體，是其活性受到抑制；其二在酶原活化階段，proMMP與TIMPs形成復(fù)合體較穩(wěn)定、酶原自我激活受到阻礙。ECM的降解活性是通過TIMPs特異性抑制MMPs實現(xiàn)的，阻礙新生血管形成，使得腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移受影響。TIMPs與MMPs的相對水平才是ECM的降解的決定性因素，并不由MMPs分泌的數(shù)量來決定，取決于MMPs/TIMPs表達的水平是否平衡。一些腫瘤惡性程度及預(yù)后可通過MMPs/TIMPs比值來判斷[4]。肺癌侵襲、轉(zhuǎn)移與MMPs的相關(guān)性，探究TIMPs對其抑制作用及調(diào)控機制[5，6]。TIMPs使MMPs的活性下調(diào)，維持ECM完整性；新生血管的形成是通過MMPs使血管內(nèi)皮細(xì)胞移動增強實現(xiàn)的，TIMPS在多個環(huán)節(jié)參與抑制血管形成；腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中TIMPs、MMPS的作用發(fā)揮表現(xiàn)為: 許多實體瘤的侵襲轉(zhuǎn)移與MMPs活性上調(diào)，降解ECM相關(guān)；Mitsiades等[7]研究發(fā)現(xiàn)MMP-7具有降解促進細(xì)胞凋亡的膜表面分子Fas配體FasL，促腫瘤生長，抑制細(xì)胞的凋亡，對FasL敏感的癌細(xì)胞凋亡則是MMPs抑制劑增加實現(xiàn)的，從而參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長；MMPs以及黏附分子的相互作用，使腫瘤細(xì)胞、宿主細(xì)胞之間的黏附性改變，腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移促進生成，使細(xì)胞間的黏附得到調(diào)節(jié)。

綜上所述，在腫瘤基因表達上MMPs與TIMPs具有相關(guān)性，腫瘤的發(fā)生、生長、侵襲與轉(zhuǎn)移過程中MMPs和TIMPs可相互影響，具有獨特作用，希望通過對MMPs與TIMPs的干預(yù)，有望對肺癌的早期診斷及治療新方法尋求新的突破口。

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