結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的研究進展

萬 軍

（廣西玉林市第一人民醫院血液科，廣西 玉林 537000）

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的研究進展

萬 軍

（廣西玉林市第一人民醫院血液科，廣西 玉林 537000）

結外鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤（ENKTCL）是一種較為少見的非霍奇金淋巴瘤，其發病與 EB 病毒感染關系密切，主要累及鼻腔、中軸面部、副鼻竇等，其病理組織學特征為瘤細胞呈血管中心浸潤、血管破壞以及凝固性壞死。瘤細胞免疫表型最大的特點為 CD56+，絕大多數病例表達細胞毒性顆粒相關蛋白。早期 NK/T 細胞淋巴瘤對放療較為敏感，治療上應首選放療，含蒽環類藥物的方案療效不理想，非蒽環類的方案尤其是含 L-asp 的方案顯示出較好的效果，造血干細胞移植可作為Ⅲ～Ⅳ期患者緩解后的首選治療方法。本文就 KNKTCL的病因及發病機制、臨床表現、病理、免疫及遺傳學特征、診斷、治療及預后的研究進展進行了綜述。

NK/T 細胞；淋巴瘤；放療；化療

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma of nasal type，ENKTCL）是一種少見的非霍奇金淋巴瘤類型，主要累及鼻腔、中軸面部、副鼻竇等，少數累及皮膚、消化道、唾液腺、脾、睪丸等，以往曾稱為“中線惡性組織細胞增生癥”、“致死性中線肉芽腫”、“多形性網狀細胞增生癥”等，2001年淋巴造血組織腫瘤新分類中正式采用“結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤”這一命名。

1 病因及發病機制

原發于鼻腔的ENKTCL與EB病毒感染關系密切，約80%～100%病例病灶內可檢測到EB病毒DNA，EB病毒DNA拷貝數在ENKTCL患者體內明顯增高，而經過治療后拷貝數可下降[1]。EB病毒是一種人的DNAγ皰疹病毒，其編碼的一種瘤蛋白即潛伏膜蛋白-1（LMP-1）在細胞惡性轉化過程的調控中起關鍵作用[2]。原發于鼻腔以外部位的ENKTCL的EB病毒感染率較低，報道也不盡相同（10%～50%），因此EB病毒感染是否與該型ENKTCL的發病也具有密切的聯系，尚需進一步的研究。

2 流行病學及臨床表現

本病多見于亞洲地區，尤其在中國、日本、朝鮮，南美亦較為多見，歐洲及北美少見。多見于中年男性，男女之比（2～4）∶1。本病多發生于結外，最常見的部位是鼻和腭部，其余常見的結外部位為皮膚、腸道、肺部，性腺及肝脾亦偶見累及。累及的部位不同臨床亦有不同的表現。腫瘤累及鼻和腭部時，主要表現為面部中線結構的毀損性破壞，表現為鼻塞、鼻出血、鼻面部腫脹、耳鳴、聽力下降、咽痛、黏膜潰瘍等，局部合并感染時常有惡臭氣味。病情進展可侵及鼻中隔、對側鼻腔、眼眶、口腔、口咽部等。腫瘤最初常局限于鼻面部結構，很少累及骨髓，約80%患者處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，而較少有區域淋巴結或遠處轉移。腫瘤累及鼻面部結構以外的部位，患者就診時多數（約80%）已達臨床晚期，可有發熱、體質量減輕等B癥狀，淋巴結、骨髓和血液也可受累。由于ENKTCL的發病機制與EBV感染密切相關，故容易發生噬血細胞綜合征。表現為高熱、體質量減輕、肝脾腫大、血細胞減少及肝損害等。

3 病理形態學、免疫表型及細胞遺傳學等特征

3.1 病理形態學

ENKTCL在不同的部位均表現出相同的病理特征。腫瘤細胞形態多樣，可以是小、中、大或間變的細胞。瘤細胞呈血管中心浸潤和血管破壞以及凝固性壞死是突出的病理組織學特征。腫瘤壞死常引起炎性反應，在鏡下常可見大量的反應性炎性細胞，如小淋巴細胞、漿細胞、組織細胞、嗜酸性粒細胞等，而腫瘤細胞較少。上述特點使得ENKTCL在病理形態上與淋巴組織反應性增生鑒別十分困難，若臨床特征符合本病，應反復活檢以獲取明確診斷。

3.2 免疫表型

瘤細胞免疫表型特點為CD45+、CD2+、CD56+、CD45RO+、CD43+、胞質CD3（CD3ε）+、胞膜CD3-、B細胞抗原（-），絕大多數病例表達細胞毒性顆粒相關蛋白包括T細胞內抗原（TIA-1）、顆粒酶B（GB）、穿孔素[3]。其中最重要的特征是CD56的陽性表達。 CD56是一種神經細胞粘附因子（N-CAM），可促使腫瘤細胞更牢固地粘附在血管壁上，侵蝕破壞血管，在腫瘤的浸潤和轉移中起重要作用。但CD56并非ENKTCL的獨有免疫標記，其他外周T細胞淋巴瘤尤其是γδT細胞受體中均可表達。

3.3 細胞遺傳學

瘤細胞TCR基因重排多為陰性（NK細胞），少部分為陽性（NK樣T細胞）。P53基因作為一種抑癌基因，它的缺失或突變被認為與人類50%～60%的腫瘤有關，是ENKTCL發生的生物學機制之一。有研究表明，約90%的ENKTCL可檢測到6q缺失[1,4]，其中又以6q21-q25區域間的缺失最常見，其次為13q缺失，約30%病例可觀察到11q和17p上的雜合性丟失。

4 診 斷

診斷的主要依據是臨床表現、病理組織學及免疫表型。病理組織學特征是瘤細胞呈血管中心浸潤和血管破壞以及凝固性壞死，且常可見大量的炎性細胞。瘤細胞的免疫特征為CD45+、CD2+、CD56+、CD45RO+、胞質CD3（CD3ε）+、胞膜CD3-、B細胞抗原（-），絕大多數病例表達TIA-1、GB、穿孔素。另外，TCR重排陰性、EB病毒檢測陽性也可作為重要的輔助診斷依據。由于病變部位壞死嚴重，炎癥成分多，故病理診斷困難，有時需反復多次活檢取材以明確或排除診斷。

5 治 療

ENKTCL具有較強的侵襲性，對化療不敏感。67%～80%的患者初診時處于臨床Ⅰ、Ⅱ期（Ann Arbor分期），腫瘤多局限于鼻腔及鄰近結構組織。ENKTCL對放療較敏感，腫瘤處于臨床Ⅰ、Ⅱ期時首選的治療手段為放療，經單純放療或放化療結合治療的患者其5年生存率（OS）僅30%～40%；臨床Ⅲ、Ⅳ期的患者由于放療已不足以控制病情，而化療效果不理想，故其5年生存率更低，僅為7%～31%[5-7]。

5.1 放療

對于臨床Ⅰ、Ⅱ期的患者應盡早給予放療。 Sakata K等[8]發現放療部位包括病變部位、鼻旁竇、硬腭、鼻咽部的患者其療效優于僅接受肉眼可見病變部位放療的患者，并認為放療劑量應≥50Gy。臨床Ⅰ、Ⅱ期的患者經單獨放療后完全緩解率較高，但仍有相當多的患者最終復發，因此多數研究者均探討在放療基礎上聯合化療的方案。Chim等治療67例結外ENKTCL患者，其中7例單獨放療，59例先給予化療，化療后均行鞏固放療，結果首先放療的7例患者完全緩解率達100%（7/7），而首先化療者CR率僅59%（35/59），7例放療緩解的患者4例復發，化療后放療的患者14例復發[9]。Li YX 等[10]對105例結外ENKTCL患者進行了研究，其中83例為ⅠE期，22例為ⅡE期，31例接受單純放療，3例接受單純化療，34例接受放療后化療，37例接受化療后放療。65例首選放療的患者經1療程放療后CR率為83%（54/65），40例首選化療的患者經1療程化療后CR率為20%（8/40），差異有統計學意義（P＜0.01），提示初始治療選擇放療比選擇化療有更高的CR率。

5.2 化療

Ⅲ、Ⅳ期ENKTCL患者預后往往很差，其原因主要是腫瘤在全身多部位擴散，且腫瘤細胞對多種化療藥物耐藥。含蒽環類的CHOP方案及類CHOP方案是治療中高度侵襲性淋巴瘤的標準方案，但多數研究顯示此類方案對ENKTCL療效不佳，需探討新的化療方案。Aviles等[11]采用化療-放療-化療的夾心療法，即先給予CEMD方案（環磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊甙、地塞米松）化療3個療程后放療，再重復CEMD方案3個療程，結果獲得5年總體生存率65%的較好療效。近年來含有左旋門冬酰胺酶（L-ASP）的化療方案成為研究的熱點。門冬酰胺酶水解血清中的天門冬酰胺，使某些缺乏門冬酰胺酶合成酶的瘤細胞缺少必需的氨基酸，從而導致DNA、RNA及蛋白質合成迅速抑制，腫瘤細胞因而凋亡。國內Yong等[12]報道含L-ASP的方案治療45例復發難治ENKTCL患者，CR率達56%，客觀有效率（ORR）為82%，5年生存率67%，相關不良反應主要有骨髓抑制、肝功能損害、過敏反應等，且均可耐受。

5.3 造血干細胞移植

由于ENKTCL尤其是晚期患者經治療緩解后易復發，長期生存率低，故許多學者嘗試應用造血干細胞移植治療。Kim等[13]采用大劑量化療聯合自體造血干細胞移植治療16例ENKTCL，對照組246例僅進行傳統放化療。研究發現移植組與對照組預計2年總體生存率無明顯差異（P=0.091）.。經分層比較后發現達到CR的患者移植后2年總體生存率較PR或不緩解（NR）的患者好（P=0.049），Ⅲ～Ⅳ期患者移植后的預計2年總體生存率較非移植者好（P=0.001）。此研究提示自體造血干細胞移植可作為Ⅲ～Ⅳ期患者緩解后的首選治療方法。異基因造血干細胞移植由于具有移植物抗腫瘤效應，因而比自體造血干細胞移植復發率更低，有更高的長期生存率。Suzuki R等[14]報道，在日本進行了一項大規模的臨床研究，應用Allo-HSCT治療包含高危病例在內的一組患者，長期生存率達30%～40%。Yokoyama等[15]采用Allo-HSCT治療5例進展期ENKTCL，經隨訪5年余，均無病存活，尤其是以含左旋門冬酰胺酶方案誘導治療顯示出較好結果。

6 預后因素

普遍認為，與ENKTCL密切相關的預后因素包括國際預后指數（international prognostic index，IPI）、局部腫瘤浸潤、EB病毒、組織學Ki-67的表達等。IPI包括年齡、體能狀態、疾病分期、乳酸脫氫酶、結外浸潤數等，多數研究支持低IPI評分與預后好有相關性。局部腫瘤浸潤定義為骨骼浸潤或骨骼破壞、腫瘤浸潤皮膚。存在局部腫瘤浸潤的患者往往完全緩解率低、生存期短。Li YX等[16]對ENKTCL的預后因素進行多參數分析，結果顯示EB病毒DNA水平＞6.1×107/ml的患者無疾病生存期明顯縮短。大量研究表明，Ki-67表達提示處于增殖周期的細胞比例較高，腫瘤通常對化療較為敏感，但由于增殖細胞比例高，倍增時間短，往往腫瘤負荷較大，預后較差。Kim SJ等[17]的研究顯示，Ki-67的高表達（≥65%）可明顯縮短臨床生存期。

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