γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶作為心血管疾病標(biāo)志物的研究進展

李鵬鵬 白 濤 王 帆 程 熠 鄭 楊

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院心血管診治中心，吉林 長春 130021)

γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)是還原型谷胱甘肽代謝酶，主要分布于上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、肝毛細(xì)膽管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞〔1〕。血漿GGT以前經(jīng)常作為飲酒過度和肝功能異常的標(biāo)志，近來研究發(fā)現(xiàn)GGT在動脈粥樣硬化斑塊中也存在〔2，3〕，動脈粥樣硬化斑塊中GGT的堆積是氧化應(yīng)激啟動與增強的必要條件，而氧化應(yīng)激是導(dǎo)致心血管疾病的重要因素〔4〕。流行病學(xué)研究同樣也顯示，GGT與心肌梗死、心源性死亡等長期預(yù)后相關(guān)，這種關(guān)系獨立于肝臟疾病、酒精消耗和傳統(tǒng)的心血管危險因素〔5～7〕。

1 GGT的結(jié)構(gòu)和功能

GGT是γ－谷氨酰基循環(huán)的重要調(diào)節(jié)酶，GGT催化γ－谷氨酰基從谷胱甘肽轉(zhuǎn)移到氨基酸、胺及具有甘氨酰甘氨酸結(jié)構(gòu)的肽分子上;同時，GGT在異生化合物的脫毒中也起重要作用〔7〕。人體內(nèi)有7個以上GGT基因，GGT基因位于染色體22 q11上〔8〕。但只有一個GGT基因能表達完整的功能蛋白，由于氨基酸序列的一致性，GGT沒有蛋白質(zhì)意義上的同工酶。GGT蛋白初始表達為一條多肽鏈，之后通過蛋白酶裂解產(chǎn)生重鏈和輕鏈蛋白，形成成熟蛋白。GGT重鏈有胞內(nèi)氨基末端序列，單一跨膜區(qū)域和結(jié)合輕鏈的胞外部分，活性位點在胞外的輕鏈上。輕鏈自身具有蛋白酶活性，在體外實驗中能消化重鏈。據(jù)推測，體內(nèi)的重鏈不僅將輕鏈固定在細(xì)胞膜上，而且能修飾其催化活性。GGT有多達8個潛在的糖基化位點，并有嚴(yán)重的糖基化異質(zhì)性，因而，GGT具有多種不同碳水化合物含量或結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體，異構(gòu)體與脂蛋白或免疫球蛋白A的結(jié)合，導(dǎo)致這些異構(gòu)體電泳遷移率的差異〔9〕。

2 GGT與心血管疾病的關(guān)聯(lián)

血清GGT水平升高是全身炎癥反應(yīng)激活和氧化應(yīng)激增強的獨立指標(biāo)〔10〕，即使GGT在正常值范圍內(nèi)，血清GGT水平的升高對心血管疾病風(fēng)險也具有一定的預(yù)測價值〔11，12〕。Emdin等〔5〕6年隨訪469例缺血綜合征和造影診斷冠心病的病例，校正其他心血管危險因素(如年齡、吸煙習(xí)慣、血清膽固醇、左心室射血分?jǐn)?shù)、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病)后，發(fā)現(xiàn)血清GGT活性對心源性猝死和非致命性梗死的預(yù)后價值;GGT水平不僅與冠狀動脈疾病的程度，也與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)。另有研究顯示，在714例輕微的或未確診為急性心梗患者中，GGT水平升高與各種原因包括缺血性心臟病導(dǎo)致的死亡率顯著增加相關(guān)。這顯示了GGT與潛在冠心病的聯(lián)系。

此外，Ege等〔13〕調(diào)查120名經(jīng)冠狀動脈血管造影確診的穩(wěn)定型心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)血清GGT活性與心外膜脂肪組織的厚度相關(guān)。Eroglu等〔14〕發(fā)現(xiàn)血清GGT活性與頸動脈內(nèi)膜中層厚度關(guān)聯(lián)。Park等〔15〕發(fā)現(xiàn)血清GGT與動脈硬度增加獨立關(guān)聯(lián)。Aksakal等〔16〕入組442名經(jīng)冠狀動脈血管造影確診的穩(wěn)定型心絞痛患者，檢測其GGT水平、計算 SYNTAX積分，發(fā)現(xiàn)血清GGT水平隨SYNTAX積分從低到高而逐漸增加，血清GGT是SYNTAX積分的獨立預(yù)測因子，與穩(wěn)定的冠脈疾病患者的冠脈復(fù)雜性和遠期死亡率獨立關(guān)聯(lián)。

3 GGT的致病機制

研究發(fā)現(xiàn)，GGT存在于動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，即在斑塊完全形成前即與風(fēng)險因子相互關(guān)聯(lián)，促進斑塊的演變和破裂〔4，17〕。GGT谷胱甘肽/GGT依賴的鐵還原反應(yīng)發(fā)病是低密度脂蛋白(LDL)氧化的必要條件〔18〕。氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化關(guān)系密切，同時它也是多條炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的必要組成，氧化應(yīng)激對動脈粥樣硬化形成具有普遍意義。亞臨床微炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化形成的一種因素，GGT與C反應(yīng)蛋白(CRP)間的關(guān)聯(lián)表明，血清GGT水平升高與亞臨床微炎癥反應(yīng)相關(guān)，基線GGT檢測對評估心血管風(fēng)險具有一定價值〔19〕。

血清GGT水平升高可能增強GGT結(jié)合脂蛋白進入動脈粥樣化斑塊。血液中GGT與脂蛋白形成復(fù)合體，動脈壁LDL和GGT的沉積可能是GGT與氧化型LDL(oxLDL)和CD68+泡沫細(xì)胞共定位、動脈粥樣硬化斑塊 GGT水平升高的原因〔4，20〕。GGT與炎癥過程可能存在關(guān)聯(lián)，在白三烯C4與白三烯D4的相互轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用〔21〕。

GGT在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)聚集的確切機制，目前尚未完全清晰。研究發(fā)現(xiàn)，斑塊內(nèi)具有鐵離子、GGT與脂蛋白的結(jié)合使得LDL具有GGT活性〔20，22〕。在胞外環(huán)境中，GGT能唯一水解谷氨酸和半胱氨酸之間γ－谷氨酰鍵，余下的半胱氨酰甘氨酸由細(xì)胞膜上的二肽酶水解，進而由細(xì)胞攝取用于谷胱甘肽的再合成〔19〕。半胱氨酰甘氨酸是Fe3+的強效還原劑，可將Fe3+還原為Fe2+，并產(chǎn)生磺酰自由基，而磺酰自由基進一步促發(fā)超氧陰離子、H2O2和oxLDL的形成，鐵離子的代謝可能影響血清GGT 的預(yù)測值〔23〕。

4 血清GGT水平的干預(yù)

GGT可反映氧化應(yīng)激，與動脈粥樣硬化的范圍和嚴(yán)重程度有關(guān)，存在于動脈壁的GGT是動脈粥樣硬化的罪魁禍?zhǔn)住Ｄ壳半m然沒有確切的治療方法來降低GGT，并且沒有直接的證據(jù)表明降低GGT能減輕心血管事件的風(fēng)險，但數(shù)據(jù)顯示，貝特類藥物治療可有效降低高脂血癥患者血清GGT水平以改善血脂水平〔24〕，它提供了一個降低風(fēng)險的切實可行的手段〔25〕。另一方面，酒精性脂肪肝患者貝特類藥物治療的短期試驗未能顯著降低血清GGT，但血清甘油三酯水平大幅下跌〔26〕。這有助于更好地理解血脂變量和血清GGT水平之間的相互關(guān)系。此外，研究表明，人類血小板可能是GGT的來源，增加動脈粥樣硬化斑塊的血小板周轉(zhuǎn)可能有助于增加血清GGT水平〔27〕。

GGT作為心血管疾病標(biāo)志物的研究已經(jīng)取得一定進展。血清GGT可能有助于斑塊內(nèi)GGT的積累。血清GGT的微妙漸變可能有助于預(yù)測長期的心血管預(yù)后。斑塊內(nèi)GGT與炎癥生物標(biāo)志物、血漿脂蛋白及其他獨立因素的相互作用，還需要進一步的研究。

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