KL-6黏蛋白與腫瘤研究進展

張 騫

（內蒙古包鋼醫院，內蒙古 包頭 014010）

KL-6黏蛋白與腫瘤研究進展

張 騫

（內蒙古包鋼醫院，內蒙古 包頭 014010）

黏蛋白(mucins)作為糖蛋白家族成員之一，在腫瘤的發生發展過程中起著極為重要的作用，現將他的結構、功能以及在腫瘤中的作用作一綜述。

腫瘤；KL-6黏蛋白

1 KL-6黏蛋白的結構及功能

黏蛋白(mucins)作為糖蛋白家族成員之一，具有高度糖基化、高分子量兩個特點。一般狀況下，在動物以及人類的黏膜表面都有不同程度的表達，迄今為止已經發現有20種(MUC1一MUC20)[1]。黏蛋白1(MUC1)作為人類最早克隆出的黏蛋白，存在于正常人體分泌性上皮細胞之中，例如胰腺、乳腺、胃腸道、呼吸道等的黏膜中[2]。MUCl其實是屬于I型跨膜糖蛋白。它具有三個方面的重要生物學功能：①保護正常的細胞避免外在的干擾因素的影響；②維持細胞之間黏附功能；③細胞膜信號的傳導。在許多人類的惡性腫瘤中都發現MUC1的過度表達，尤其是在腺癌之中，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、腎癌等細胞中高度異常的表達[3]。基于上述的基本功能及其在惡性腫瘤中的異常表達，MUCl目前已經逐漸成為惡性腫瘤的診斷和治療方面問題的研究熱點。

因為一些特定的抗體能夠識別MUCl分子中特定的糖鏈抗原表位或核心肽段，所以檢測MUCl表達通常用不同的抗體來分析。KL-6單克隆抗體(Krebs von den Lungen-6 monoclonal antibody，KL-6 mAb)就是河野等用人肺腺癌細胞系VMRC-LCR免疫BALB/c鼠獲得一種抗體。由于該抗體可以特異性和肺腺癌表面的含唾液酸化糖鏈的MUC1結合，故將這種單克隆抗體識別的MUC1稱為KL-6黏蛋白(KL-6mucin)。據有關文獻記載：KL-6黏蛋白(KL-6mucin)同樣在肺腺癌、乳腺癌、壺腹癌和結直腸癌等多種惡性腫瘤組織中都有特異性過度表達。這使其成為一種潛在的腫瘤生物學標志物，可能對腫瘤的診斷、治療和病情監測具有重要的參考價值。

KL-6黏蛋白作為MUC1的一種，它的表達有一定組織的特異性,在通常狀況下表達主要存在于腺上皮細胞的近管腔或腺腔面，例如呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道。KL-6黏蛋白有兩個特點：呈頂端表達，極性分布；有很強的免疫逃避功能。但是KL-6黏蛋白在腫瘤組織中表現異常的過度表達，例如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌、肺癌等。主要表現在以下三個方面：①結構方面發生相應的改變，主要表現為：表達量明顯增高，大約可以達到正常的10倍甚至更高，且增加幅度基本上和腫瘤組織的惡性程度成正比；②在細胞表面分布的改變，基本喪失極性分布，在細胞表面大范圍的表達，同時在一部分細胞質中也相當的表達；③結構的改變：主要表現為新的糖抗原表位的形成以及肽鏈表位的暴露[4]，分析其原因可能是由于糖基化不全而導致的。

MUC1擁有許多重要的生物學功能，主要表現在保護細胞免受外界不良因素的影響、介導細胞于細胞之間黏附以及在信號的傳遞等三個方面。在正常上皮組織中，MUC1主要起重要的保護作用；而在腫瘤細胞中，MUC1不僅具有黏附以及抗黏附的作用，而且還可以利用位阻的現象使得腫瘤細胞順利逃避免疫的識別而大量存在。具體功能包括如下方面[5]：因為MUCl存在于正常細胞黏膜的表面，所以會產生一定的潤滑作用，進而對黏膜的表面具有一些物理的保護作用。MUC1同時還具有黏附以及抗黏附的作用。一方面腫瘤細胞膜的表面會有過度表達的MUC1，這些MUC1是一類擁有較高密度的絲狀分子。它很有可能通過細胞之間的靜電作用會影響其他腫瘤細胞膜表面的分子功能。例如如上皮型鈣黏蛋白(epithelialcadherin，E-cadherin)、整合蛋白、細胞間黏附分子(ICAM)等介導的細胞一細胞間相互作用。從而使得腫瘤細胞脫離瘤體的束縛，變成有活力，而且自由活動的游離癌細胞;另一方面，MUCl上的唾液酸化路易斯-x(Siaiy-Lewis X)表位可作為E-選擇素的配體，與血管內皮細胞上的E-選擇素作用，使腫瘤細胞易與血管內皮細胞黏附，從而利于腫瘤細胞的轉移。在膀胱上皮、汗腺上皮和乳腺上皮等中，MUCl可在一定范圍內抵抗pH值變化和摩爾滲透壓濃度變化所造成的影響[6]。

2 KL-6黏蛋白與惡性腫瘤的關系

腫瘤的形成是一個慢性長期漸變過程，而其腫瘤細胞的侵潤及遠處轉移是一個多因素共同作用的結果，其中會涉及腫瘤的細胞和宿主得細胞及基質之間的相互作用。多項研究表明，MUC1利用多種方式在腫瘤的侵襲和轉移中發揮了相當重要的作用。然而其發揮作用的方式和途徑在不同的腫瘤類型中，也會有所差別[7,8]。

大量的研究報道已經證實，在胃癌腫瘤的細胞中，MUC1作為一種黏蛋白可以增加腫瘤細胞與基底膜蛋白的黏附力[9]，基底膜蛋白包括層粘連蛋白、纖維連接素和Ⅳ型膠原等等，加強腫瘤細胞于基底膜之間的黏附力，從而使之發生侵襲或者轉移。MUCl可以通過干擾β-連環蛋白(β-catenin)與E鈣黏蛋白（E-cadherin）聚合體的結合，進而消弱同種瘤體細胞質間的聚集黏附力，增加腫體細胞與瘤體脫落的機會，逐步使有過度復制活性的游離癌細胞大量增加。MUCl上的sialyl-Lewis表位可以作為選擇素的配體，與炎癥損傷的血管內皮細胞作用，使腫瘤細胞易于黏附于血管壁、穿過血管，從而有利于腫瘤的轉移。有研究發現，轉染了MUCl基因的細胞的聚集能力比沒有轉染MUC1基因的細胞要低，故有可能細胞表面高濃度的MUCl阻止了細胞間的黏附。Kohigraf等[10]研究發現在離體胰腺癌細胞中胞外VNTR序列與胞內序列任何一段結構改變，都將影響胰腺癌細胞的活性下降，從而使得癌細胞的侵襲及轉移能力降低。說明VNTR序列與胞內序列是共同作用聯合調節產生的作用來調節癌細胞的侵襲、轉移能力。

3 總 結

綜上所述，KL-6黏蛋白作為MUC1的一種，擁有著保護細胞免受外界不良因素的影響、介導細胞于細胞之間黏附以及在信號的傳遞等作用，而且大量研究已經證實：KL-6可通過改變細胞表面MUC1的分布狀態．降低腫瘤細胞間、腫瘤細胞與間質間的黏附力，降低非特異性免疫細胞對腫瘤細胞的敏感性，使腫瘤細胞逃避免疫識別，促進腫瘤的轉移；而且在人類許多腺癌之中，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌等細胞中呈現出高度異常的表達。這些都在提示我們KL-6黏蛋白可能對腫瘤的診斷、治療和病情監測具有重要的參考價值，極有可能成為一種潛在的腫瘤生物學標志物。

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Q51；R73

A

1671-8194（2013）12-0073-02