華法林相關性腎病的研究進展

殷小文，裴華穎

華法林(Warfarin)是目前廣泛應用于臨床的香豆素類口服抗凝血藥，用于多種疾病的治療。循證醫(yī)學研究結果表明它是當今抗凝治療的首選藥。在應用華法林時可出現(xiàn)出血、皮膚壞死、間質性腎炎等不良反應。近年來國外不斷有學者報道華法林可造成急性腎損傷，并提出了華法林相關性腎病的概念，引起腎臟病學者的重視，目前我國相關報道較少，本文就此方面的國外研究進行綜述，旨在為今后的研究提供依據(jù)。

1 華法林的作用機制及藥效影響因素

華法林是等量消旋酸異構體R和S的混合物;胃腸道吸收快，口服后90 min血漿濃度達高峰，與血漿蛋白(主要是清蛋白)結合發(fā)揮作用，可在肝臟中蓄積。華法林抑制肝臟環(huán)氧化物還原酶，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型維生素K，阻止維生素K的循環(huán)應用，干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白質C和蛋白質S的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段而達到抗凝的目的。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產物有微弱的抗凝作用;通過腎臟排除(很少部分進入膽汁)，極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的患者應用華法林時不必調整劑量。

華法林的治療窗較窄且個體差異大，臨床上應用華法林時要監(jiān)測國際標準化比率(INR)作為評估抗凝效果指標，依病情多數(shù)將目標INR值定在2.0～3.0為安全有效。影響華法林抗凝效果的因素很多，如遺傳因素:肝臟酶遺傳多態(tài)性與低劑量使用華法林時高出血并發(fā)癥有關［1］。還有藥物的相互影響:如消膽胺、催眠藥、利福平、灰黃素、雌激素、避孕藥、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑、胺碘酮、二代頭孢菌素、三代頭孢菌素、甲狀腺素、水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等;阿司匹林、非甾體類抗炎藥等會通過抑制或加強華法林的代謝與清除而影響華法林的抗凝效果。接受華法林長期治療的患者對飲食中維生素K的變化非常敏感。富含維生素K的植物可影響華法林非敏感途徑生成還原型維生素K(維生素KH2)，從而抵消華法林的抗凝作用。疾病狀態(tài)如肝功能異常(包括心源性肝損害)凝血因子合成減少，可加強華法林作用;發(fā)熱、甲狀腺功能亢進等高代謝狀態(tài)均可加強華法林作用;腹瀉、嘔吐因可影響藥物吸收從而使華法林藥效減弱。

2 華法林的不良反應

出血是最主要的并發(fā)癥，常見為鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等。其發(fā)生率與抗凝強度有關。Hurlen等［2］報道在INR＞3.0時，隨INR的增高，出血風險亦明顯增加。當 INR從2.0～2.9升至3.0～4.4時，出血發(fā)生率增加1倍;INR在4.5～6.9時，出血危險性增加4倍;INR＞7.0時，出血概率增加5倍。同時報道較高的INR與死亡率有關，INR達到2.5以上后，每增加1，因腦出血或其他出血事件造成死亡的危險是原來的2倍。另外若患者存在潛在的臨床疾病或同時口服阿司匹林、非甾體抗炎藥、損害血小板功能藥物、侵蝕胃黏膜的藥物或其他影響維生素K依賴性凝血因子合成的藥物均使出血風險明顯增加。若患者有嚴重出血史、卒中史、腎功能不全史和高齡(＞65歲)、貧血等是應用華法林出現(xiàn)出血的高危因素。

另外華法林亦可引起皮膚壞死，多發(fā)生于用藥治療的3～8 d，主要為皮下脂肪組織的小靜脈和毛細血管內廣泛血栓形成。此外曾報道華法林與辛伐他汀聯(lián)合應用導致橫紋肌溶解進而引起急性梗阻性腎衰竭。

有報道華法林可引起急性間質性腎炎以及華法林相關性腎病等腎臟方面不良反應。

3 華法林相關性腎病

2011年 Brodsky等［3］提出華法林相關性腎病(WRN)的定義，認為使用華法林時INR＞3.0且無出血記錄，在1周內血肌酐上升超過0.3 mg/dl即考慮為WRN。國外學者研究分析在慢性腎臟病(CKD)患者中，接受華法林治療時INR＞3.0與無法解釋的血肌酐值急劇上升和CKD病情快速進展常高度相關，這些患者中部分腎活檢示腎小管被紅細胞管型堵塞，考慮這與血肌酐升高有關。其實早在1964年Reilly等首次報道接受華法林治療的患者中出現(xiàn)了肉眼血尿及鏡下血尿，1976年有學者發(fā)現(xiàn)在接受華法林和非甾體抗炎藥綜合治療的患者血尿發(fā)生率較以前明顯增多。2000年Abt等［4］報道應用華法林治療的薄腎小球基底膜病患者出現(xiàn)肉眼血尿、急性腎臟衰竭，其腎病理顯示紅細胞廣泛堵塞腎小管、急性腎小管壞死。隨后Sergey等發(fā)現(xiàn)靜止期系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者接受華法林治療時也可出現(xiàn)類似癥狀［5］。直至目前美國學者對俄亥俄州立大學15 258例接受華法林治療5年的患者進行相關分析后才逐漸認識并提出WRN的概念。有學者分析其原因如下:第一，雖然早有個例報道華法林導致腎小球病變繼而致急性腎衰竭，并有腎臟活檢病理支持，但一直缺少令人信服的證據(jù)證明急性腎損傷是華法林抗凝所致，故一直未明確WRN是急性腎損傷的病因;第二，若患者存在多重急性腎損傷高危風險因素，應用華法林造成急性腎損傷易被人們忽略或不被意識到;第三，由于口服華法林的患者出血風險高，故當患者出現(xiàn)出血、腎功能下降時臨床醫(yī)生會盡量避免腎活檢穿刺術，造成WRN的確診率低［3］。

根據(jù)上述診斷標準，WRN的發(fā)病率為20.5%，在伴有CKD患者中WRN發(fā)病率有所增加為33.0%，而非CKD患者中其發(fā)病率為16.5%［3］。性別和種族對 WRN無影響，老年人和患有CKD、糖尿病、糖尿病腎病、高血壓、心臟病患者是WRN發(fā)病的高風險因素，但目前尚缺少評估此診斷標準特異度和敏感度的研究［6］。

另外有報道某些藥物:如影響腎小球流體靜水壓，提高腎小球毛細血管通透性，影響凝血機制的藥物會增加WRN的風險［3］。調節(jié)血壓的藥物能影響腎小球流體靜水壓，無論是升高腎小球流體靜水壓還是降低腎小球流體靜水壓均使WRN的風險增加。而在凝血藥物中并未顯示肝素有增加WRN的風險，分析原因可能與在華法林治療中INR＞3.0的早期肝素已被停用有關。他汀類藥物因降低腎小球毛細血管通透性，可能對WRN有保護作用。

目前關于華法林相關性腎病的發(fā)病機制尚不十分清楚，對WRN患者進行腎活檢發(fā)現(xiàn)在患者的Bowman囊、腎小管中存在許多紅細胞管型(RBCS)，故推測華法林導致急性腎損傷是該藥物產生腎小球出血，繼而造成廣泛腎小管被紅細胞管型堵塞致急性腎損害［7］。最近有學者通過研究WRN動物模型進一步證實其發(fā)病是華法林的抗凝作用所致［8-9］。其理由如下:(1)當急性腎衰竭時，血肌酐水平與華法林應用劑量呈正相關;(2)腎病理表現(xiàn)腎小球出血伴閉塞的紅細胞管型形成與腎損害密切相關;(3)WRN會加速CKD進展，在CKD進展中，血肌酐水平與凝血酶原時間有明顯相關性;(4)維生素K能預防WRN的發(fā)生，并且維生素K可改善血肌酐水平;(5)華法林過度抗凝可導致腎小球的內皮細胞及非內皮細胞凋亡，所以腎小球固有細胞凋亡也可能與其發(fā)病機制有關。另外有學者認為華法林可通過干擾生長停滯基因6的活性而影響腎小球系膜細胞，進而影響腎小球血流動力學改變，加重潛在的腎小球疾病［10-11］;還有報道華法林造成動脈硬化［12］、急性間質性腎炎［13］等，這些因素也可能參與了WRN的發(fā)病機制。但對其細胞分子、生物化學方面的機制尚未見相關報道。

在臨床上WRN缺乏特異性臨床表現(xiàn)，雖然WRN患者可表現(xiàn)為血尿，但研究顯示血尿與WRN無明確相關性，WRN是否引起蛋白尿尚未見報道［3］。對口服華法林的CKD患者進行回顧性研究表明WRN常發(fā)生在華法林治療的早期，在應用華法林藥物時要密切監(jiān)測腎功能，尤其是INR＞3.0時，1周內血肌酐上升超過0.3 mg/dl，要考慮 WRN，必要時行腎活檢，若腎病理顯示腎小球出血，閉塞的紅細胞管型堵塞腎小管即可確診［14］。

維生素K可減少WRN的發(fā)生，或許維生素K可用于WRN的預防和治療。另外有研究表明他汀類藥物對WRN有保護作用，可用于WRN的治療。WRN患者預后較差，與無WRN患者相比，WRN患者1年存活率及5年存活率均下降〔(81.1%與68.9%)、(73% 與 58%)〕;WRN 患者INR＞3.0時存活率顯著降低，其死亡率在1周內最高，之后會下降，6個月后同無WRN 患者無差別［3］。

4 總結與展望

眾多的臨床研究表明，WRN是口服華法林時出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，尤其是CKD患者及高危險因素患者。接受華法林治療時可造成急性腎損傷或嚴重的急性腎衰竭，加速腎臟病進展，增加病死率。在華法林治療期間密切監(jiān)測INR及血肌酐值，以便早期診斷及及時治療。認識WRN的臨床特征對臨床正確使用華法林、降低病死率有重要意義。

1 汪愛民.華法林的應用研究進展［J］.實用心腦肺血管病雜志，2011，19(9):1619-1620.

2 Hurlen M，Abdelnoor M，smith P，et al.Warfarin，aspirin，or both after myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2002，347(6):969.

3 Brodsky SV，Nadasdy T，Rovin BH，et al.Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate［J］.Kidney Int，2011，80(2):181-189.

4 Abt AB，Carroll LE，Mohler JH.Thin basement membrane disease and acute renal failure secondary to gross hematuria and tubular necrosis［J］.Am J Kidney Dis，2000，35(3):533-536.

5 Kabir A，Nadasdy T，Nadasdy G.et al.An unusual cause of gross hematuria and transient ARF in an SLE patient with warfarin coagulopathy［J］.Am J Kidney Dis，2004，43(4):757-760.

6 Rizk DV，Warnock DG.Warfarin-relatednephropathy:another newly cognizedcomplication of an old drug［J］.Kidney International，2011，80(2):131-133.

7 Brodsky SV，Satoskar A，Chen J，et al.Acute kidney injury during warfarin therapy associat-ed with obstructive tubular red blood cell casts:a report of 9 cases［J］.Am J Kidney Dis，2009，54(6):1121-1126.

8 Ware K，Brodsky P，Satoskar AA，et al.Warfarin-related nephropathy modeled by nephron reduction and excessive anticoagulation［J］.J Am Soc Nephrol，2011，22(10):1856-1862.

9 Ozcan A，Ware K，Calomeni E，et al.5/6 nephrectomy as a validated rat model mimicking human warfarin-related nephropathy［J］.Am J Nephrol，2012，35(4):356-364.

10 Yanagita M.Gas6，warfarin，and kidney diseases［J］.Clin Exp Nephrol，2004，8(4):304-309.

11 Yanagita M，Ishii K，Ozaki H，et al.Mechanism of inhibitory effect of warfarin on mesangialcell proliferation［J］.J Am Soc Nephrol，1999，10(12):2503-2509.

12 Moll S，Huffman J.Cholesterol emboli associated with warfarin treatment［J］.Am J Hematol，2004，77(2):194-195.

13 Kapoor KG，Bekaii-Saab T.Warfarin-induced allergic interstitial nephritis and leucocytoclastic vasculitis［J］.Intern Med J，2008，38(4):281-283.

14 Brodsky SV，Collins M，Park E，et al.Warfarin therapy that results in an International Normalization Ratio above the therapeutic range is associated with accelerated progression of chronic kidney disease［J］.Nephron Clin Pract，2010，115(2):c142-c146.