消渴丸治療2型糖尿病及低血糖反應研究概況

韓 茹， 曾志航， 陳光亮

(安徽中醫學院中西醫結合學院，安徽合肥 230038)

消渴丸是以元代名醫朱丹溪“消渴方”及清代名醫葉天士“玉泉散”為基礎方化裁 (地黃、葛根、黃芪、天花粉、五味子、山藥等)加上化學藥格列本脲 (每粒含格列本脲0.25 mg)研制成的中成藥，具有滋腎養陰、益氣生津之功效，用于氣陰兩虛型消渴病 (2型糖尿病)，癥見:口渴喜飲、多尿、多食易饑、消瘦、體倦無力、氣短懶言等［1］。其穩定、可靠的降血糖作用，對氣陰兩虛證有治療作用，能更好地改善糖尿病癥狀，并對糖尿病并發癥及合并癥有一定的防治作用。本品深受糖尿病患者的歡迎［2-3］，上市后開展了多個臨床研究［4］。2009年入選國家基本藥物目錄［5］，2010年列入中國2型糖尿病防治指南［6］。本文對消渴丸臨床研究及不良反應做一綜述，為臨床更好的使用消渴丸提供參考。

1 消渴丸治療2型糖尿病的臨床研究

1.1 消渴丸與其他降糖藥對治療2型糖尿病療效、成本的比較 2型糖尿病患者胰島β細胞功能缺陷及胰島素抵抗為其兩個基本環節。其中胰島素原向胰島素轉換障礙是胰島β細胞功能缺陷的一個重要指標，血清胰島素原水平或與胰島素的比值升高被認為是β細胞分泌質量下降的標志。研究顯示［7］，2型糖尿病患者在初診時真胰島素的比率不足于總胰島素的一半，口服消渴丸刺激7 d，真胰島素的絕對值與比率都有一定的增加，120 min時分泌達到高峰。提示消渴丸干預后，2型糖尿病患者的晚時相胰島素分泌的缺陷可適當改善。

為了系統評價消渴丸對2型糖尿病的療效及安全性，李可建等［8］檢索消渴丸治療2型糖尿病隨機對照試驗文獻，從中選擇4項合格研究，應用JADAD評分法進行質量評價，結果消渴丸治療2型糖尿病總有效率比較的合并相對危險度為1.18(99%CI:1.07，1.30)。Meta分析提示消渴丸治療2型糖尿病有效、安全，且敏感性分析提示該結果穩定性較好。

選擇60例2型糖尿病患者，隨機分為治療組 (口服消渴丸)和對照組 (口服格列奇特)，兩組均給予相同的飲食、運動方面等指導治療。結果治療組總有效率為93.3%，對照組為90%，兩組間空腹血糖 (FPG)、餐后2 h血糖 (h2PG)和糖化血紅蛋白 (HbA1c)比較差異無顯著性，表明消渴丸治療2型糖尿病能有效控制血糖［9］。初治病例經消渴丸治療后，FPG和h2PG均有明顯降低;對于復治病例消渴丸的療效不如初治者好，推測與病程較長，β細胞受損嚴重等因素有關［10］。

梁偉杰等［11］運用藥物經濟學的方法比較了服用消渴丸與服用其他降糖藥在治療2型糖尿病的成本－效果比，調查消渴丸組69例與非消渴丸組89例，服用2個月后復查空腹FPG、h2PG，以《中藥新藥治療消渴病的臨床研究指導原則》制定的標準判斷療效。結果消渴丸組與非消渴丸組相比，顯效無明顯差異，但消渴丸組成本 (392.6元 vs．741.5元)、成本－效果比 (5.53 vs．10.99)較低。在校正了藥品價格下降的因素后，消渴丸組成本-效果比仍較低，提示服用消渴丸可能較單純西藥更有優勢。與控制血糖所需同類藥物的費用直接計算或與格列本脲片+中藥的費用計算，服用消渴丸比服格列本脲加中藥更合算、更方便［12］。

1.2 消渴丸與格列本脲對治療2型糖尿病療效的比較 消渴丸中含格列本脲，可以刺激胰島素釋放，降糖作用確切，消渴丸中藥成分對α-葡萄糖苷酶有抑制作用［13］，方中以生地黃、天花粉、葛根養陰生津，有一定的降低血糖作用。現代研究表明:黃芪、山藥、玉米須、五味子均有一定的降血糖作用。

159例2 型糖尿病患者，隨機分為消渴丸組102例、對照組57例 (口服格列本脲片)，療程均為1個月。結果顯示:消渴丸組h2PG及24 h尿糖下降作用更持久、更顯著;消渴丸對糖尿病次癥癥狀的改善明顯優于格列本脲;進一步發現消渴丸有升高血鈣、降低血清堿性磷酸酶及甘油三酯、膽固醇的作用，能更好地糾正糖尿病引起的脂質代謝和鈣磷代謝異常［14］。

楊秋媛等［15］選擇60例2型糖尿病患者，隨機分為2組，分別給予消渴丸和格列本脲片治療，兩組均以相同的基礎治療。消渴丸組總有效率為93.3%，格列本脲組為83.3%;消渴丸組治療后FPG、h2PG和HbA1c下降更為明顯 (P＜0.05)。吳繼良［16］采用消渴丸治療2型糖尿病192例，以格列本脲組 (95例)、二甲雙胍組 (63例)為對照，2月為1個療程，三組有效率分別為98%、70.5%、57.1%，治療組總有效率及血糖、尿糖、血液流變學和血脂檢測指標均優于單純應用西藥組。將320例2型糖尿病患者隨機分為治療組160例 (消渴丸+二甲雙胍)和對照組160例 (格列本脲+二甲雙胍)，30d為1個療程。治療組總有效率、顯效率均優于對照組 (91.38%vs．76.29%，61.38%vs．43.65%)［17］。

1.3 消渴丸對糖尿病氣陰兩虛證的改善作用 消渴丸中以生地黃、天花粉、葛根養陰生津;輔以黃芪補中化津;淮山益氣養陰、健脾補腎;五味子補腎養陰、收斂固澀。其中藥部分滋陰補腎、生津止渴以治本。李可建等［18］運用系統評價方法明確優勢方藥及其所屬治法，分析臨床證據、以方測證，明確病機，確定證候，構建病機-證治體系，推薦治療糖尿病的益氣養陰方藥為生脈注射液、消渴丸。

采用多中心、隨機對照的方法，中醫診斷標準以《中藥新藥治療消渴病糖尿病的臨床研究指導原則》，凡具有倦怠乏力、氣短懶言、口渴多飲、易饑多食、五心煩熱、形體漸見消瘦等證候者即為氣陰兩虛證糖尿病人。治療組304例口服消渴丸，對照組101例口服格列本脲片。結果消渴丸的降糖效果與格列本脲片相當，對糖尿病氣陰兩虛證的改善作用 (顯效率為45.07%，有效率為48.68%)優于對照組［19］。180例2型糖尿病患者隨機分為消渴丸組(90例)和對照組 (90例)，分別采用消渴丸、格列喹酮片治療，8周后比較兩組的FPG、h2PG以及中醫癥狀療效。兩組治療前血糖水平差異無顯著性，8周消渴丸組血糖下降、癥狀改善均優于對照組［20］。牛云飛等［21］將55例2型糖尿病患者隨機分為治療組28例 (口服消渴丸)與對照組27例 (口服格列本脲片)，療程均為12周。結果治療組總有效率高于對照組 (92.8%vs．85.2%)，兩組治療后氣陰兩虛癥狀均有不同程度的改善，治療組改善率明顯高于對照組。兩組間治療后血糖、HbA1c比較無顯著性差異，但空腹胰島素、胰島素分泌指數、胰島素抵抗指數治療組較對照組改善明顯。表明消渴丸尚有改善氣陰兩虛證候及胰島β細胞功能，促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗的作用。

類似的研究均表明，與對照組 (格列本脲片或二甲雙胍片)相比，消渴丸降糖效果與對照組相近，對氣陰兩虛的中醫證候的改善率優于對照組［22-23］。

1.4 消渴丸對磺脲類藥物繼發性失效糖尿病患者的療效石美雅［24］選擇162例中醫辨證為氣陰兩虛證的2型糖尿病患者，隨機分為消渴丸組98例和對照組64例 (格列本脲片)，3個月為1個療程，獲效病例均用藥觀察半年以上。結果消渴丸組顯效率、有效率均高于對照組 (52.04%vs．40.63%，82.65%vs．64.06%)。遠期隨訪結果，消渴丸組繼發性失效率為9.88%，對照組為26.83%，失效患者消渴丸使用時間平均為 (3.74±1.34)年，格列本脲為(1.96±1.08)年。方琦等［25］選擇格列本脲繼發性失效的2型糖尿病且中醫辨證為氣陰兩虛者68例，采用消渴丸治療3個月。結果顯示:顯效率29.4%，有效率69.1%;癥狀積分值下降顯著，FPG、h2PG、HbA1c改善均顯著;并能顯著提高谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶 (SOD)活性和顯著降低脂質過氧化物水平。表明消渴丸有對抗格列本脲繼發性失效的作用及提高機體消除自由基的能力。

正常生理條件下，氧化應激產生的活性氧能迅速被機體內抗氧化系統如SOD、谷胱甘肽 (GSH)、維生素C等清除，以保持氧化-還原平衡穩態。但在高糖狀態下產生的活性氧則大大超過機體的清除能力［26］。目前認為，氧化應激貫穿糖尿病及其并發癥病理生理的全過程，而白介素-1是氧化應激的主要標志物之一。具有抗氧化應激作用的藥物，可能通過減輕胰島素抵抗、促進胰島素分泌、保護內皮細胞等環節。李子鳳等［27］將40例2型糖尿病患者分為消渴丸組和格列本脲組各20例，根據血糖結果調藥，2周以上血糖仍未達標，可加二甲雙胍或其他藥直至控制滿意。治療后兩組FPG及h2PG、HbA1c均較基線下降，消渴丸組FPG及h2PG、HbA1c、尿微量白蛋白和肌酐比值水平均低于格列本脲組，而胰島素水平高于格列本脲組。此外，消渴丸組自身對照，治療后血清白介素-1水平下降 (P＜0.05)。提示消渴丸的中藥組分具有一定的抗氧化作用，因此有利于糖尿病并發癥的防治。

1.5 消渴丸與其他降糖藥物治療糖尿病的聯合應用 將120例2型糖尿病患者隨機分為觀察組 (90例)和對照組(30例)，觀察組以消渴丸與六味地黃丸合用治療，對照組單純用消渴丸治療。治療4周后，觀察組療效明顯優于對照組。表明消渴丸與六味地黃丸合用治療糖尿病能提高療效，減少副作用［28］。消渴丸聯合阿卡波糖有協同作用，能明顯降低2型糖尿病的FPG及h2PG，尤以降低餐后血糖作用更為顯著，其降低HbA1c水平的作用也優于單藥組，是臨床比較理想的中西醫聯合用藥［29-30］。消渴丸聯合吡格列酮片治療2型糖尿病可以進一步改善臨床癥狀，有效控制血糖［31］。

2 消渴丸致低血糖反應的報告

消渴丸在治療過程中可引起低血糖、過敏性反應、休克、脫發等不良反應，其中以低血糖最為常見，嚴重的低血糖反應甚至可致死亡［32-33］。

楊一帆等［34］收集1994—2010年國內文獻報道的中西藥復方制劑致不良反應病例，研究4種常用中西藥復方制劑不良反應的發生規律。結果顯示，不良反應主要表現為過敏 (消渴丸4.5%)、低血糖 (消渴丸93.2%)及休克(消渴丸2.3%)。吳嘉瑞等［35］檢索我國2007—2010年發表的文獻，共收集中西藥復方制劑不良反應病案166例，涉及28種藥品。不良反應數量占前三位的是消渴丸、速效傷風膠囊、維C銀翹片。曲毅等［36］對1994—2008年中國期刊全文數據庫文獻進行檢索，對消渴丸導致的36例嚴重低血糖反應病例進行統計與分析。其中33例按說明書推薦劑量用藥，3例超劑量，2例合用苯乙雙胍片。除1例沒有監測血糖外，其他35例發生嚴重低血糖反應時均監測了即時血糖值，平均為1.28 mmol/L。36例嚴重低血糖反應中，表現為低血糖昏迷的共有28例，占77.8%;嚴重低血糖致死亡的有7例，占19.4%。郭美華等［37］對消渴丸所致的207例低血糖反應進行文獻分類統計分析，結果男女比例為1.3∶1，76.3%的病例為老年人，50.2%的病例不規范用藥，17.9%單獨用藥，54.1%聯合用藥，臨床類型以低血糖昏迷為主 (80.2%)、89.9%的病例治愈，21例轉歸不良 (17例死亡)。寧蘇蘭［38］報道1995—2006年間收治的60例低血糖昏迷病例，52例與應用降糖藥有關，占87%，其中口服格列本脲或消渴丸者36例 (60歲以上者24例)。盧潘霞［39］報道77例低血糖昏迷病例，口服磺脲類降糖藥者42例 (以消渴丸，優降糖最多)。唐曉梅［40］報道60例糖尿病患者并發低血糖反應，其中優降糖或消渴丸28例，方利華等［41］報道常規量消渴丸致低血糖昏迷20例。可見由消渴丸引起的低血糖在臨床上比較常見，應引起高度重視。

3 消渴丸致低血糖反應的原因與預防

近年來，由于中藥在治療糖尿病時具有調整體內各系統的平衡、改善癥狀，加之無明顯毒副作用等，被眾多患者認同。但因對藥品缺乏全面了解，往往造成重復用藥或超劑量用藥。很多患者誤認為消渴丸為純中藥制劑，比較安全，多服無礙，不會產生不良反應，僅憑自己感覺加減藥量，或者與其他降糖藥 (甚至同類)聯合服用，即使出現低血糖癥狀如頭暈、心慌等往往不能引起重視，容易發生低血糖等［42］。

格列本脲降糖作用強而持久，半衰期10～16 h，作用維持24 h。在肝內代謝，由肝和腎排出各約50%。老年人、糖尿病合并癥患者、肝腎功能損害者 (如腎臟疾病、肝炎)易發生低血糖反應。糖尿病腎病出現腎功能不全或糖尿病患者合并慢性腎功能不全時，應避免使用消渴丸，因腎功能不全患者易引起蓄積中毒而導致低血糖昏迷。老年人抗胰島素激素如胰高血糖素、腎上腺素分泌障礙均可誘發低血糖反應，再者老年人易于發生糖尿病性神經病變，故急性低血糖癥狀可以被掩蓋。

低血糖誘因有發病前進食量不足，但未監測血糖，未調整降糖藥物劑量，或近期服降糖藥劑量增加，也可無明確誘因。陳園勝［43］對21例服用消渴丸發生低血糖的老年2型糖尿病患者臨床資料進行回顧性分析，發現服藥后未進食或進食過少的發生例數最多，為12例，占57.1%。有的患者口渴、小便頻數，誤認為是“消渴病”，自購消渴丸服用，這屬于誤服。此外臨床上消渴丸不合理的應用還表現在:藥證不符、超量服藥、中西藥聯用、忽視個體差異、盲目用藥、忽略非藥物療法等［44］。

消渴丸導致的大部分不良反應與服用消渴丸存在因果關系，可通過加強合理用藥知識宣教、嚴格掌握其適應癥、慎重調整用藥劑量、注意合并用藥情況等措施，來預防和規避消渴丸相關不良反應發生［45］。消渴丸只適用于確診為2型糖尿病的患者，僅血糖升高尚不達到糖尿病的診斷標準的病例不宜選用。消渴丸所含格列本脲降糖作用強，作用高峰一般出現在服藥后的0.5～2 h內。進餐前0.5 h內服用，進餐完畢正好是消渴丸發揮降糖作用的高峰期，餐前服用可以更好地避免低血糖，因此在新版說明書中將消渴丸的服用方法由“餐后服用”改為“餐前服用”，既能有效地降低空腹血糖，又能有效降低餐后血糖，使機體內的血糖能長時間保持相對平穩狀態［46］。

從小劑量開始，即根據病情從每次5丸起逐漸遞增，至療效滿意時，可逐漸減少每次服用量或減少服用次數至每日2次的維持劑量。應避免晚間臨睡前服藥，因睡眠后低血糖反應不易被發現而影響及時治療。注意攝入碳水化合物減少的影響，注意老年病人及病人的肝腎功能狀況，老年人尤其并發心、腦血管并發癥者不宜用消渴丸。注意聯合用藥;消渴丸已含有格列本脲，故不宜與其他磺脲類藥物合用，否則會增加低血糖的發生。尤其是治療初始的一周，如果血糖下降過低應注意將藥物減量。治療中如果患者出現心慌、出汗、焦慮或昏迷等表現時，應立即想到低血糖反應的可能性，應不失時機地給予救治。如果患者尚清醒可給予甜果汁、糖水或進食少量食物，昏迷時住院患者應給予50%葡萄糖靜脈推注及5%葡萄糖持續滴注。

4 小結與展望

消渴丸中格列本脲能刺激胰島β細胞分泌胰島素，并通過胰島以外途徑而發揮降糖作用。現代藥理研究表明，生地、黃芪、山藥、五味子、天花粉、葛根均有一定的降血糖作用，并能改善微循環，降低血脂，抑制血小板聚集，降低血黏度與高血凝狀態，改善糖尿病并發的心、腦、血管及神經病變，減少并發癥的發生。對磺酰脲類繼發性失效的糖尿病患者，服用消渴丸仍可能有效。此外，消渴丸在制劑工藝中將一片格列本脲2.5 mg的量通過藥物分散技術將其均勻地分散在10丸消渴丸中，其意義重大，使糖尿病患者使用格列本脲的劑量時更能夠個體化、精細化。

消渴丸已經入選國家基本藥物目錄和2010版《中國2型糖尿病防治指南》，已成為治療糖尿病的一線用藥，在臨床上對糖尿病療效確切。但由于組方中含有格列本脲，常因不合理使用導致不良反應的發生。故在使用中應嚴格按照說明書使用，并增加患者的自我保護意識。

目前消渴丸的研究主要集中在臨床上，基礎研究很少。而臨床研究樣本量偏小、研究質量不高、研究周期短，尚未見到大樣本隨機對照、長周期硬終點的研究報道。今后應加強臨床研究質量，加強基礎研究，進一步研究消渴丸的作用機制，提供消渴丸抗胰島素抵抗和提高胰島β細胞功能的證據;加強消渴丸與格列本脲臨床療效、安全性不同點的研究;進一步提高消渴丸的制劑工藝，使得格列本脲的含有量均勻等。此外應加強消渴丸應用的推廣，尤其是如何更合理應用消渴丸，預防不良反應的發生。有關消渴丸一項多中心、大樣本、隨機雙盲的臨床試驗已經展開，是全球治療糖尿病中成藥中第一個開展的大規模循證醫學研究，旨在客觀評價消渴丸的安全性和有效性，并在此基礎上運用基因組學、代謝組學、藥物遺傳學等現代方法，探討中藥復方與西藥格列本脲的協同作用［47］。

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