溶出度測定在藥物制劑研發(fā)與質量評價中的應用進展

郝利華，郭桂芳，于曉輝，楊 星，楊秀玉

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

藥物溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度［1］，溶出度試驗是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外簡易試驗方法。溶出曲線是指不同時間點測得的溶出度按次序依次連接成為一條連續(xù)的曲線，是溶出度的表達形式之一，可直觀反映溶出過程的規(guī)律。

一般認為必須測定溶出度的藥物包括:一是水中難溶的藥物;二是水中易溶但處方與工藝造成阻溶的制劑;三是治療量與中毒量接近的藥物;四是緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑等;五是用于治療嚴重疾病的藥物［2］。隨著生物利用度工作的開展，溶出度應用范圍日趨廣泛，包括藥品研發(fā)階段的處方篩選、工藝設計，常規(guī)質量控制，藥品生產后和有效期內的質量評價，藥品上市批準的生物等效性評價以及上市后藥品組分改變和生產方法改變后的質量評價等。藥物溶出度應用已成為推動劑型研究和生產發(fā)展的重要手段。

1 新制劑的研發(fā)

1．1 處方篩選和工藝設計 體現在以下幾個方面:利用溶出度試驗測定制劑中有效成分的溶出速率;分析原料藥與輔料的相容性，從而選擇輔料的品種和用量;調整輔料用量以改善制劑質量;改變賦形劑以研究制劑的生產工藝，如改用或增加能促進崩解或有助溶解、增溶的輔料。以利血平片(reserpin tab)為例［3］，由于利血平為疏水性藥物，原處方藥物溶出度達不到藥典規(guī)定70%的釋放，在新處方研究中加入了低取代羥丙基纖維素和8%聚維酮的水溶液作黏合劑，使疏水性藥物顆粒表面變?yōu)橛H水性，有利于片劑的崩解和藥物的溶出，并用乳糖取代老處方中的糖粉，使溶出度顯著提高到93．0%。

溶出度試驗可評價藥物形態(tài)改變如微晶化、微粉化后活性成分的溶解性，以尋找更加合理的生產工藝［4］。相反通過產品溶出曲線的變化，可直觀評價制劑生產工藝是否穩(wěn)定，如比較批間/批內產品的溶出曲線，來評價其工藝的穩(wěn)定性。

1．2 劑型設計

1．2．1 老藥新用 由于新藥研發(fā)周期長、資金投入量大，開發(fā)新產品的難度已越來越大，目前各研發(fā)企業(yè)已逐漸將目標統一集中在老藥新用上，而溶出度試驗已成為固體制劑體外研發(fā)的主要手段。即利用藥物體外溶出曲線，將傳統的固體制劑重新設計處方以改變藥物在體內的釋放。如加快藥物在體內的釋放;延長藥物作用時間;選擇擇時釋藥等，以達到增加藥效、降低藥物毒副反應。如將阿昔洛韋片劑改為分散片［5］。阿昔洛韋是一種難溶性藥物，原片劑在體內溶出時間長，起效緩慢。通過體外溶出度研究，改變處方中的輔料成分，將普通片改為分散片，藥物溶出速率明顯加快，在體內10 min藥物溶出度達90%，大大縮短了藥物的起效時間。溶出度試驗將這類傳統的藥物通過改變劑型顯著提高了藥效，成為目前老藥新用研發(fā)的一大熱點。

1．2．2 新劑型研發(fā) 近年來緩控釋制劑，定時/擇時給藥系統和滲透泵技術發(fā)展迅速［6－8］。這些新劑型的設計和開發(fā)均以體外溶出曲線為研究手段，利用某些疾病的發(fā)生發(fā)展與晝夜節(jié)律間的變化關系，模擬藥物在生理條件下適時釋放來設計新的劑型。如哮喘、心絞痛、胃酸分泌和風濕病等都有晝夜波動的現象。如果按照時辰藥理學的原理在最佳時間釋放藥物，會達到最佳的療效。體外溶出曲線為這些劑型和工藝的設計起到關鍵的作用，通過藥物溶出曲線模擬藥物在人體內的釋放過程來調節(jié)和控制藥物在體內的釋放時間點，使藥物擇時在發(fā)病幾率高的時段釋放，從而起到預防和治療作用。國外已上市的這類新制劑有硝苯地平控釋片、奧昔布寧控釋片等。

1．3 生物等效性試驗的前期預測 體外溶出速率與體內生物利用度是藥物制劑的主要質量指標，雖然生物利用度的高低最終是以臨床效果來衡量的，但很大程度上可依賴體外溶出度試驗來評價。另一方面從藥物生產來看，不可能將每一批產品都進行體內試驗，所以必須有一種體外簡易的試驗方法來檢驗和控制產品的質量。溶出度試驗就是測定固體制劑中有效成分溶出速率的一種體外理化方法。

由溶出度試驗獲得的數據，經處理得出一些參數，與由血藥濃度數據求出的體內藥物吸收特性參數建立兩者間的定量關系，即體外溶出特性與體內藥物吸收特性的關系，溶出速度結果一旦與體內的血藥濃度存在相關，那么，體外溶出度試驗可有效地控制藥物制劑的生物利用度［9－10］。

2 仿制藥的質量評價

市場上經常可見不同廠家生產的同一制劑、甚至同一廠家不同批號的產品，療效不同，仿制藥療效與原研藥的差別較大，往往原研藥對患有該疾病的任何人群都會有一定的療效和作用，而低品質的仿制藥，可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效(如體內環(huán)境正常者)，而對另一部分病人療效甚微，即有效性低。溶出度試驗可清楚地破解兩者之間的差距。即通過比較各種pH值條件下兩者溶出曲線的差別，直觀反映出療效不同的原因。

溶出度試驗評價藥物體內釋放過程須考慮最為關鍵的兩個參數，即pH值和消化道蠕動(隨年齡增長減弱)，故設計溶出度試驗時，主要控制兩個參數:溶出介質的pH值和轉速。人體消化道pH值范圍為，胃:1．2 ～7．6，十二指腸:3．1 ～6．7，小腸:5．2～6．0。故目前國際上通常采用以下4種溶出介質來模擬人體環(huán)境［11］:(1)pH 1．2的溶液，即人體胃酸最酸的條件;(2)pH 4．5乙酸鹽緩沖液;(3)pH 6．8磷酸鹽緩沖液;(4)水。對pH值不依賴的藥物可以用水作為溶出介質。轉速通常籃法推薦使用50～100 r/min，槳法50～75 r/min。

這就提示在進行仿制藥研發(fā)時，首先應測定原研藥的4條溶出曲線，然后設計自制藥每一步驟樣品的多條曲線，使其結果均應與原研品一致。從實驗室小試、到中試直至放大生產到一定規(guī)模、連續(xù)三批，各溶出曲線一致，即宣告“仿制成功”。就目前的科技手段而言，這是口服固體制劑仿制藥研發(fā)的必由之路，生產廠家只有不斷調整自制品的多條溶出曲線，使其盡可能與原研品一致。只有這種微觀上的一致性才能證明內在品質的一致性。

我國新藥審評中心2010年9月發(fā)布了“關于仿制藥通用技術文件(簡稱:CTD)申報資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進行多溶出介質中的比對研究”。

3 藥物質量的一致性評價

可用于處方、工藝、原輔料、設備、設施變更后的質量一致性考察。評價不同來源同一制劑內在品質差距，從而為彼此間臨床療效差距提供佐證，國家評價性抽驗就采用了該理念。我國人藥于2008年開展國家評價性抽驗工作，就是通過測定上市藥物在不同pH值條件下的多條溶出曲線來評價口服固體制劑的內在品質，從而對已上市藥物進行再評價。

4 問題與展望

《中國獸藥典》通則中規(guī)定了溶出度檢查項和測定溶出度的劑型，各相關品種在質量標準中列出了溶出度檢查項。在檢驗中曾發(fā)現某企業(yè)將某品種的溶出介質規(guī)定為0．1 mol/L的氫氧化鈉溶液，遠超出了正常生理狀態(tài)，完全不能反應藥物在體內實際溶出過程。各品種項下規(guī)定的溶出度測定條件一般為疾病生理條件下也能使藥物溶出的條件。

溶出度的應用指導了新藥的研究，客觀評價了固體制劑，提高了制劑的質量。獸藥行業(yè)在溶出度試驗的應用方面還相對局限，與國際同行業(yè)差距較大。縮小與國際間的差距，擴大溶出度適用劑型，探索發(fā)展模式是獸藥固體口服制劑發(fā)展的必由之路。

［1］ 中國獸藥典委員會．中華人民共和國獸藥典二〇一〇年版一部［M］．北京:中國農業(yè)出版社，2011．

［2］ 陽長明，侯世祥．藥物溶出度研究進展［J］．中成藥，2000，22(7):511－516．

［3］ 中國藥典委員會．中華人民共和國藥典二〇一〇年版［M］．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2011．

［4］ 陳桂良，李君嬋，彭興盛，等．藥物晶型及其質量控制［J］．藥物分析雜志，2012，32(8):1503 －1509．

［5］ 王曉輝．藥物溶出度的測定方法及其進展［J］．天津藥學，2006，18(2):68 －71．

［6］ 吳君華，柳 晨，裴元英．布地奈德劑型的研究進展及其臨床作用［J］．中國臨床藥學雜志，2007，116(1):59 －62．

［7］ 何 群，鄧桂明，楊廣名，等．咳喘穴位貼片與貼散體外透皮特性比較研究［J］．中國中藥雜志，2007，32(18):1877 －1881．

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