質(zhì)子泵抑制劑在根除幽門螺桿菌中的應(yīng)用分析

王 薇

（上海市普陀區(qū)長征鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200333）

質(zhì)子泵抑制劑在根除幽門螺桿菌中的應(yīng)用分析

王 薇

（上海市普陀區(qū)長征鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200333）

質(zhì)子泵抑制劑；根除幽門螺桿菌；應(yīng)用分析

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）的抑酸機(jī)制是壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶活性永久被抑制。該藥具有高度選擇性，可抑制胃酸形成的最后步驟，該藥抑酸完全，作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長久，對(duì)消化性潰瘍的療效較高。消化性潰瘍致病因素中幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）感染是重要因素，因而根除Hp是治療消化性潰瘍的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而PPI在根除HP治療中的作用至為重要。

1 PPI的作用機(jī)制及應(yīng)用現(xiàn)狀

PPl是苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，通過一系列化學(xué)反應(yīng)使H+-K+-ATP酶失活，從而抑制其泌酸活性。臨床上PPI主要應(yīng)用消化性潰瘍、上消化道出血、胃食管反流病及與抗生素聯(lián)用以根除Hp。

許多研究顯示PPI的應(yīng)用對(duì)Hp可產(chǎn)生多方面的影響，單獨(dú)使用PPl一段時(shí)間后，可使Hp根除率下降。目前臨床中消化性潰瘍合并出血、穿孔及幽門梗阻等并發(fā)癥時(shí).較為普遍的做法足先予靜脈滴注PPI 3～5d，待患者癥狀緩解或病情控制后，及時(shí)予以Hp陽性者根除治療。近年來Hp根除率的下降除與菌株耐藥、應(yīng)用不同種類PPI有關(guān)外，可能還與PPI的應(yīng)用時(shí)機(jī)有關(guān)。

2 Hp根除前使用PPI對(duì)根除率的影響及機(jī)制

2.1 單用PPI對(duì)Hp根除率的影響

用和未用蘭索拉唑預(yù)處理者的Hp根除率分別為66%和84%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。116例Hp陽性患者應(yīng)用蘭索拉唑后再行根除Hp及先以同樣方案根除H聲后再應(yīng)用蘭索拉唑，根除率分別為78.9%和 78.0%.差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。應(yīng)用和未用PPI預(yù)處理的Hp根除率分別為79.6%和77.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。57例Hp陽性的消化性潰瘍患者分為直接根除Hp組及先單獨(dú)用雷貝拉唑治療2周后再根除Hp組，根除率分別為93.1%和75.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。顯示近期使用PPI對(duì)Hp根除率有影響。114例消化性潰瘍患者分為直接根除和應(yīng)用奧美拉唑2周后再根除HP組，根除率分別為93.1%和76.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。

2.2 PPI影響Hp尿素酶活性

Hp可產(chǎn)生大量尿素酶。尿素酶為Hp定植所必須。Hp的尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨，可為細(xì)菌代謝提供氮源。雷貝拉唑可與尿素酶的活性部位形成二硫鍵，從而抑制尿素酶的活性。應(yīng)用PPI后.Hp尿素酶活性受抑，Hp的代謝活性及在胃內(nèi)的定植受抑。

2.3 PPI導(dǎo)致Hp形態(tài)改變

Hp在生長環(huán)境不良時(shí)會(huì)發(fā)生適應(yīng)性球形變。球形Hp的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，可使作用于細(xì)胞壁的抗生素失去作用靶點(diǎn)而產(chǎn)生耐藥性。且球形Hp后，其定植部位的局部胃黏膜細(xì)胞慢性炎性反應(yīng)較弱，使機(jī)體防御清除能力下降。Hp球形體形態(tài)變化，使其成為難以根除的重要原岡之一。

2.4 PPI導(dǎo)致Hp定植部位的改變

長期應(yīng)用PPI后Hp的定植部位發(fā)生改變。胃體、胃底部的Hp密度增高，炎性反應(yīng)程度加重。Hp定植部位的不同可能會(huì)影響其根除率。

3 PPI與抗生素聯(lián)用在根除Hp中的作用及機(jī)制

3.1 PPI是根除Hp的主要藥物之一

目前國內(nèi)外推崇的一線Hp治療方案均以PPI為基礎(chǔ)。在Hp根除治療過程中，成功根除者胃內(nèi)pH值＞4的時(shí)間明顯大于根除失敗者。胃內(nèi)酸性環(huán)境降低有利于根除Hp，PPI在根除Hp治療中起重要作用。

3.2 PPI為抗生素發(fā)揮作用提供有利環(huán)境

許多抗生素在體外實(shí)驗(yàn)中具有很強(qiáng)的抗Hp能力，但在酸性胃液中就易被降解。大多數(shù)抗生素在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，無法達(dá)到體外實(shí)驗(yàn)效果，不能充分發(fā)揮作用。為提高酸敏感抗生素的藥物穩(wěn)定性并增強(qiáng)其殺滅Hp的效能，需結(jié)合抑酸治療。阿莫西林類抗生素可阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成，造成細(xì)胞壁缺損，致使細(xì)菌死亡，這一作用過程對(duì)在生長期的Hp是有效的，但對(duì)靜止期的Hp是無效的。克拉霉素抑制細(xì)菌細(xì)胞分裂前期和間期蛋白質(zhì)的合成，處于靜止期的Hp無蛋白合成，克拉霉素對(duì)其無效。PPI提高胃內(nèi)pH值，使Hp處于生長活躍期，使抗生素對(duì)其敏感性增高，從而易于被根除。

3.3 PPI抑制Hp的反泵輸出，增強(qiáng)抗生素的抗菌效果

研究表明很多細(xì)菌的耐藥性與胞膜的反泵輸出增多致使藥物累積不足有關(guān)。奧美拉唑可改善耐藥菌對(duì)甲硝唑的敏感性，增強(qiáng)甲硝唑的抗菌效能。除甲硝唑外，奧美拉唑還能增強(qiáng)阿莫西林、克拉霉素和氧氟沙星等抗生素的抗菌效果。在質(zhì)子泵抑制劑中雷貝拉唑、泮托拉唑能降低甲硝唑、阿莫西林的最低抑菌濃度，從而提高Hp的根除率。

3.4 不同PPl對(duì)Hp根除率的影響

目前普遍應(yīng)用的PPI有5種：奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑。這些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，主要經(jīng)肝臟代謝。奧美拉唑最終代謝產(chǎn)物為羥基奧美拉唑砜。泮托拉唑轉(zhuǎn)化為泮托拉唑砜，蘭索拉唑代謝為羥基化合物。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，生物利用度和血藥濃度高。雷貝拉唑在肝臟主要經(jīng)非酶代謝。基因多態(tài)性存在明顯的種族差異。同一治療劑量的PPI在不同個(gè)體問的血藥濃度不同。基因多態(tài)性對(duì)奧美拉唑代謝的影響最大，而對(duì)雷貝拉唑的影響遠(yuǎn)小于其他PPI。

因此，在常規(guī)Hp根除治療中因基因的個(gè)體差異及選用PPI的不同，其根除率也存在差異。

5 展 望

臨床上PPI作為治療消化系疾病有效藥物已近二十年，同時(shí)在常規(guī)Hp根除方案中是必不可少的藥物。但長期應(yīng)用PPI后，可使Hp形態(tài)及定植部位產(chǎn)生變化。為提高臨床工作中Hp的根除率，需重視菌株對(duì)抗生素的耐藥性，重視PPI的規(guī)范、合理應(yīng)用。單獨(dú)應(yīng)用PPI后，選擇何時(shí)根除Hp尚需臨床多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究。

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A

1671-8194（2013）30-0045-02