血管性癡呆的治療進展

張 楠

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是腦血管病導致腦損害所引起的獲得性智力障礙的一種臨床綜合征，是繼阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)后導致中老年人癡呆的第二大病因，占老年期癡呆患者的20%～30%[1]。我國65歲以上的老年人中VaD的患病率約為1.1%[2]。然而目前VaD的治療手段不多，而且治療效果也相當有限，因此VaD嚴重影響著中老年人的健康，并給家庭和社會帶來了沉重的負擔。本綜述分析了VaD的發病機制，匯總了近年來治療VaD的大型臨床試驗，探討了VaD的治療現狀和前景。

1 VaD的發病機制

VaD的發病機制可認為是血管病變后引發的一系列分子和結構的改變，包括血管機制、興奮性毒性和突觸傳遞受損、炎癥反應、氧化應激等。

1.1 血管機制 傳統的多發梗死性癡呆的概念已經被修正，目前認為VaD可由多種類型的血管病變所引起，包括皮質下缺血性小血管病、皮質梗死、缺血-低灌注、腦出血等[3]。缺血性腦血管病導致的癡呆更為常見：相關的單個或多發性梗死，如邊緣葉梗死，破壞重要的高級神經活動中樞；小的皮質下梗死破壞皮質-皮質下環路；彌漫的白質損害影響皮質下的神經網絡。此外，長期慢性腦灌注不足和代謝障礙也與血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的認知損害密切相關[4]。因為有共同的血管危險因素，這幾種病變可以混合發生。

1.2 興奮性毒性和突觸傳遞受損 中樞神經系統約70%的興奮性突觸是由谷氨酸激活的，在突觸后細胞膜上谷氨酸作用于3種類型的離子受體，分別是N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)及紅藻氨酸鹽受體(Kainate receptor，KAR)。激活NMDAR的作用主要是導致鈣離子內流，而激活AMPAR和KAR的作用是導致鈉離子內流及鉀離子外流。NMDAR通道對鈣離子的高通透性，使其具有重要的生理和病理意義。生理狀態下，鈣離子的內流激活了細胞內信號路徑，可以誘導長時程抑制(long-term depression，LTD)和長時程增強(long-term potentiation，LTP)，促進學習和記憶過程。VaD早期缺血的情況下使興奮性氨基酸增高，NMDAR過度激活產生興奮性毒性，而后期由于神經元的壞死和凋亡，使NMDAR減少，出現突觸傳遞受損。研究證實卒中和VaD存在NMDAR活化誘導的細胞死亡[5]。對腦缺血大鼠的研究發現，在缺血急性期NMDAR過度激活，大量鈣離子內流導致細胞內鈣超載，引起神經元的壞死和凋亡；但缺血后期NMDAR又出現下調，影響正常生理功能，使學習記憶過程受損[6]。

1.3 炎癥反應 近幾年很多研究關注于炎癥反應與中樞神經系統疾病的關系，也證實了包括白介素(interleukin，IL)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等炎性遞質與VaD的關系。Nilsson等[7]研究證實VaD患者血清CRP水平高于正常人群和AD患者。Zuliani等[8]研究發現，VaD和AD患者血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平明顯高于正常對照，尤以IL-6水平在VaD患者中升高明顯。其他研究也證實了IL-6與VaD的關系，且認為與VaD患者的功能損害密切相關[9]。在意大利的一項隨訪4年的老年人群的隊列研究發現，同時存在CRP和IL-6水平升高是VaD的一個危險因素[10]。還有研究發現VaD患者血清IL-18和TGF-β1升高[11]。這些關于VaD患者血清中炎性遞質的研究提示炎癥反應在VaD的病理過程中有一定的作用。一些尸檢的病理研究同樣發現了相關部位血清蛋白、巨噬細胞和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的存在。慢性缺血患者，由于血-腦脊液屏障的破壞，在血管周圍可以見到含有環氧合酶-2(Cox-2)等炎性遞質的小膠質細胞、巨噬細胞和外滲的蛋白[12]，MMP在巨噬細胞和活化的星型膠質細胞中也是增多的[13]。缺氧-低灌注可以使白質中缺氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor-1alpha，HIF-1α)增多，該因子可以誘發炎癥反應[14]。MMP在神經系統炎癥的情況下是增高的，而VaD患者腦脊液中MMP水平也是增加的[15]。影像學研究也發現，在髓鞘脫失的區域可以見到活化的星型膠質細胞、小膠質細胞和纖維蛋白原[16]。由此可見，炎癥反應在VaD的病理過程中具有重要作用。

1.4 氧化應激 氧化應激是體內氧化性成分與抗氧化成分失衡造成的過氧化狀態，可加速人體的老化，并與許多疾病的病理過程相關。氧化應激對VaD的作用已經不是新的觀點了，腦缺血后自由基含量增加很早就已被證實[17]，氧化應激在動脈硬化的發生過程中也起到了重要作用[18]，而卒中和動脈硬化本身就是VaD最大的危險因素。研究發現，與同年齡的正常人比較，VaD患者血清中很多水溶性(如維生素C)和脂溶性(如維生素E)的抗氧化成分水平都是降低的，而血清中過氧化產物丙二醛的水平是升高的[19]。Gackowski等[20]發現VaD和AD的混合性癡呆患者腦脊液中8-氧-2-脫氧鳥苷和8-羥鳥嘌呤等氧化性DNA損傷產物明顯升高。這些研究均提示氧化應激在VaD的發病過程也同樣有著重要意義。

2 VaD的治療現狀與展望

近幾年對膽堿酯酶抑制劑、美金剛、胞磷膽堿、尼莫地平、腦活素等藥物對VaD的治療作用進行了大量的臨床試驗，其中以膽堿酯酶抑制劑的研究最多。一項24周的研究證實，無論海馬是否萎縮，多奈哌齊治療后的VaD患者認知功能均好于對照組，而總體功能和日常生活能力與對照組無明顯區別[21]。Wilkinson等[22]研究證實，在雙盲隨機對照試驗開始時即接受多奈哌齊治療的VaD患者認知功能要好于24周后開放標簽研究中再轉為多奈哌齊治療的患者。一些較早期的研究認為多奈哌齊對VaD患者的認知功能和日常生活能力都有一定的改善[23-24]。最近的研究證實加蘭他敏可以改善VaD患者的執行功能等認知功能，而對總體功能和日常生活能力無明顯作用[25]。與其他膽堿酯酶抑制劑相似，卡巴拉汀對75歲以上的VaD患者認知功能有所改善，而對年輕的VaD患者無明顯效果，可能因為高齡患者更容易合并AD，所以對膽堿酯酶抑制劑反應較好[26]。Kavirajan等[27]做的一個Meta分析顯示，膽堿酯酶抑制劑只對VaD患者的認知功能有輕微的益處，而對日常生活能力和行為異常都無明顯的改善，故不推薦常規使用這些藥物治療VaD。盡管皮質下血管病變使膽堿能纖維受損為膽堿酯酶抑制劑治療VaD的有效性提供了合理的理論支持，但其中的一些益處很可能與VaD患者潛在的AD病理改變有關。

美金剛在英國和法國分別進行了MMM500和MMM300的研究，證實可以改善VaD患者的認知功能，特別是對小血管病變的VaD[28]。對皮質下VaD的隨機對照研究發現，尼莫地平能夠明顯改善患者的認知功能，可能對VaD的高危人群有保護作用[29]。通過神經心理學量表和腦電圖的評估證實，連續4周的腦活素治療對VaD的認知功能和腦電活動有明顯的改善[30]。而長效胞磷膽堿治療VaD的研究未能發現其對患者的認知損害具有改善作用[31]。

盡管有的研究證實了某些藥物能改善VaD患者的認知功能，但由于總體功能和日常生活能力的改善不明顯，且有些藥物對VaD患者的安全性還未確定，故目前仍未被美國食品藥品管理局批準用于VaD的臨床治療。這也與VaD本身的疾病特點有關，與AD不同，VaD存在很大的異質性，使研究納入的受試者存在較大差異。而且VaD是由于腦血管病引起的一系列級聯反應造成的神經損傷，故持續存在的腦血管病和腦灌注不足也使疾病的發展變得更為復雜。因此，VaD的治療應該是多靶點的，有效藥物的篩選還需要設計更為嚴謹的臨床試驗進一步探索。

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文獻檢索方法

文獻檢索采用PubMed數據庫，搜索關鍵詞為vascular dementia和clinical trial，vascular dementia和treatment，vascular dementia和pathogenesis，vascular dementia和prevalence。對檢索到的文獻，通過閱讀摘要來確定是否為本文所需。