急性胰腺炎的發病機制研究進展

廉永昕 董婧姝 李兢

(空軍大連航空醫學鑒定訓練中心，116013)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是胰腺的急性炎性過程，其發病過程在不同程度上累及毗鄰組織和相關臟器系統。近年研究表明，AP的發病機制是一個復雜的、多因素參與的病理生理過程[1]，其發病機制涉及胰腺自身消化、炎癥介質、胰腺微循環障礙、高脂血癥、細胞凋亡、腸道菌群易位、胰腺腺泡內鈣超載等多種因素環節。本文就目前最新研究結果對AP的發病機制綜述如下。

1 胰腺自身消化

胰管梗阻與膽汁反流以及酒精對胰腺腺泡和Oddi括約肌的作用是AP發生的主要誘因[2]。傳統觀點認為，膽汁反流激活胰蛋白酶引起胰腺腺泡損傷，使細胞內鈣穩態異常，激活胰蛋白酶原等消化酶原，進而導致胰腺自身消化，此類反流多為膽石嵌頓于膽總管下端或胰膽管共同通道引起。有研究認為，妊娠性胰腺炎也是由于妊娠生理過程的改變導致膽道梗阻進而誘發胰腺炎[3]。酒精引起的AP是由于神經受體的功能異常使胰腺、十二指腸Oddi括約肌對乙酰膽堿反應增強，胰液分泌增加，腸-胰反流出現而引起了胰腺炎的發生[4]。具有調節十二指腸的膽汁流量功能的Oddi括約肌，生理狀態時可抑制十二指腸內容物反流入膽、胰管。Oddi括約肌功能障礙 (sphincter of Oddi dysfunction，SOD)時，可導致膽汁、胰液排出受阻，而部分AP患者正是由SOD引起的。

2 炎癥介質

大量的研究表明，重癥急性胰腺炎(SAP)時損傷的胰腺組織作為炎癥刺激物激活巨噬細胞等炎癥細胞，釋放大量細胞因子，從而觸發炎癥介質瀑布樣級聯反應，使得AP易于從局部病變迅速發展成為全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[5]。其中影響較大的有腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)、血小板活化因子 (platelet activating factor，PAF)以及核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)等。

2.1 TNF-α TNF是AP時最早升高的細胞因子并起著核心作用，介導胰腺局部和全身的炎癥反應。在蛙皮素誘導的AP中，TNF-α表達呈時間依賴性增加，阻斷其升高可減輕SAP的病情嚴重程度[6]。TNF-α可促進炎癥部位白細胞的聚集和活化，釋放多種炎癥介質；促進白細胞黏附和外滲、毛細血管滲漏和組織損傷。大量的TNF-α進一步激發一系列級聯反應，誘導IL-1、IL-6、IL-8等的表達，使細胞因子過度激活引起胰腺細胞壞死，最終導致胰腺及胰腺外組織的損傷。TNF-α還可下調內皮細胞血栓素-2表達，激活凝血系統，促進微循環淤血和血栓形成。

2.2 IL 研究表明，多種IL參與AP的發生發展，其中IL-1、IL-6、IL-8的升高與胰腺炎病變程度成正相關[7-8]。IL-1主要來自巨噬細胞，是重要的前炎癥因子。在AP早期IL-1即開始升高，并與TNF-α協同作用，不但可以刺激自身的釋放，還可促進TNF-α的釋放[9]。IL-1在AP中除有與TNF-α相似的病理生理作用外，還可直接刺激胰酶的合成、儲存和(或)釋放，加速腺泡空泡的變性壞死。IL-8主要由單核/巨噬細胞、內皮細胞產生，具有激活誘導T、B細胞分化，增強NK細胞殺傷靶細胞，促進吞噬等功能，在中性粒細胞介導的胰腺組織損傷中起重要作用[10]。國外研究表明由TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子誘發的炎癥反應很大程度上是通過誘導以IL-8為代表的趨化因子的產生而實現的[11]。

2.3 PAF PAF是一種低分子磷脂，可與多種細胞表面的PAF受體結合，介導內皮細胞損傷和中性粒細胞浸潤，是內源性炎癥啟動與放大過程的重要介質。PAF可導致毛細血管擴張及通透性升高，并可促進血栓形成，引起微循環障礙，加重胰腺炎癥的嚴重程度，在SAP的發生和發展中起著重要作用[12-13]。實驗研究發現血小板活化因子受體拮抗劑(platelet-activating factor receptor antagonists，PAF-RA)可減少局部器官和全身炎癥反應，預防性使用PAF-RA可減輕PAF介導的炎性損傷和改善AP預后[12]，但使用PAF-RA的時間窗、用量及有無全身不良反應等問題有待進一步研究。

2.4 NF-κB NF-κB是一類主要參與炎性分子表達調控的轉錄因子，在AP早期起著重要作用。活化的NF-κB進入細胞核，能與多種細胞因子、黏附分子基因啟動子部位的位點發生結合，導致TNF、IL-1、IL-6、IL-8、ICAM-1和P-selectin等過度表達。國外研究發現NF-κB的早期激活可能通過“扳機樣作用”觸發炎癥遞質的“瀑布樣級聯反應”，使得AP炎癥不斷擴散、惡化。據研究發現NF-κB還有一定的抗凋亡作用，SAP炎癥介質的產生始發于NF-κB的活化，而抑制NF-κB的激活可能阻止SAP病情的惡化[14-16]。

3 微循環障礙

近年來，胰腺微循環障礙在AP發病機制中的作用越來越受到重視[17]。胰腺微循環障礙既作為AP的始動因素，又是引起胰腺出血、壞死等嚴重病變的促變因素，在胰腺持續和加劇受損害過程中起著重要作用。研究表明，SAP早期即發生微循環障礙，包括胰腺局部的缺血壞死以及外周循環及其他器官的缺血與功能失常。在AP發生時胰腺小葉內動脈括約肌損傷是AP局部微循環紊亂的始動環節[18]，而微動脈痙攣收縮導致血流瘀滯、血栓形成等血液流變學改變，進而產生胰腺組織缺血、壞死。壞死的腺泡組織釋放大量炎癥因子，包括PAF、ET、TXA2和PGI2、NO及氧自由基等，PAF導致毛細血管擴張及通透性升高，并可激活PLA2、磷脂酶C而發揮作用，近年針對PAF的拮抗劑已開始試用于臨床并取得了較好的治療效果[19]。

4 高脂血癥

有研究表明，高三酰甘油血癥(hypertri-glyceridemia，HTG)約占所有胰腺炎病因中的1%～13%[20-21]，約占非酒精性和非膽源性胰腺炎病因的20%，而妊娠性胰腺炎的病因也以高脂血癥最為常見[22]。張俊晶等[23]研究發現，AP患者中12%～38%出現顯著的TG升高，通常可達11.29～22.58 mmol/L，甚至高達112.9 mmol/L。而高膽固醇血癥的AP患者較少見。Deng等[24]研究發現，內源性的高TG血癥可使胰腺炎病理損害明顯加重。HTG導致的AP的確切機制尚未清楚，可能由于大量TG在胰酶的作用下生成游離脂肪酸，導致細胞膜和細胞器膜脂肪酸含量及其構成的比例發生變化，影響信號傳導過程，同時游離脂肪酸可直接損傷胰腺腺泡，并可誘導強化TNF等細胞因子毒性引起生物膜損傷，導致線粒體腫脹、變形、膜通透性增加，加重胰腺組織缺血壞死。但是，并非所有的HTG(甚至TG水平極高時)均可引起AP，表明高脂性胰腺炎的發生是多基因、多因素共同參與的。

5 細胞凋亡

實驗研究發現，胰腺腺泡的凋亡指數與疾病的嚴重程度呈負相關[25]。在SAP時胰腺細胞存在明顯的壞死，釋放大量細胞內容物和炎癥介質，引起強烈炎癥反應，卻較少存在細胞凋亡；而在輕癥胰腺炎中發現有大量的細胞凋亡，發生凋亡的腺泡細胞完整，無炎癥介質及溶酶體等內容物的釋放，細胞凋亡后被巨噬細胞等吞噬，不伴炎癥反應。這些研究表明，腺泡細胞凋亡可能是機體對胰腺腺泡細胞受損的一種有利反應，腺泡細胞通過凋亡的方式死亡來阻止壞死發生的現象可能會降低AP的嚴重程度。Odinokova等[26]通過實驗發現胰腺炎中細胞色素C的釋放是細胞凋亡的中心環節。細胞凋亡的范圍與通過活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和Ca2+與線粒體膜跨電位兩者之間的調控有關。因而，穩定化處理線粒體對抗線粒體膜跨電位的缺失是減輕胰腺炎的一項策略。

6 腸道細菌易位

腸道細菌易位是AP感染的主要原因，而腸道屏障的破壞是細菌易位的前提。胰腺的壞死感染是AP發生發展的一個重要的中心環節，可由輕癥發展至重癥，甚至導致多器官系統功能不全[27]。在AP早期，大量嘔吐及禁食治療使腸黏膜絨毛的營養狀態急劇下降，腸黏膜缺血、缺氧加劇了腸黏膜屏障的破壞，使細菌和內毒素移位到胰腺及胰外壞死組織內，引起壞死感染，胰腺膿腫及全身膿毒癥。大量壞死的胰腺組織則刺激巨噬細胞產生致炎癥細胞因子，引起循環中細胞因子高峰，從而過度激活中性粒細胞，引發多臟器損傷，最終導致MODS。

7 胰腺腺泡內鈣超載

AP時胰腺細胞損傷與Ca2+分布異常有關。Criddle等[28]研究發現，當AP的超強刺激、酒精代謝物等破壞了體內Ca2+平衡時，胞液中持續的Ca2+升高將導致線粒體腫脹、破壞，誘發細胞內消化酶過早地被激活并通過開放的線粒體微孔消耗細胞內的ATP，使能量依賴性Ca2+泵失活，引起胞液中Ca2+超負荷，從而使依賴Ca2+的胰腺細胞發生壞死。然而，當腺泡細胞的應答不強烈時，儲存池中Ca2+釋放不完全，部分線粒體去極化，細胞的壞死發生相對減少。因而，胰腺細胞內空間性Ca2+持續升高和細胞內酶原被異常激活是導致AP發生的關鍵早期事件，通過阻斷Ca2+的持續性升高可保護線粒體功能，抑制AP時胰腺自身消化。

8 結論

AP是一種由多種因素參與的復雜的病理生理過程，各因素之間相互聯系共同促進AP的發生、發展。目前，人類對AP發病機制和病理變化的研究已取得一定進展，但仍缺少足夠深入的認識，對該病的預防和臨床治療仍未找到立竿見影的方法。因此，未來對AP的深入探討并完善其發病機制的基礎理論，將對AP的臨床治療有深遠的意義。

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