藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的最新研究進(jìn)展

黃寶強(qiáng)

（廣西南寧市橫縣人民醫(yī)院，廣西 南寧 530300）

藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的最新研究進(jìn)展

黃寶強(qiáng)

（廣西南寧市橫縣人民醫(yī)院，廣西 南寧 530300）

藥物治療；轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌

有數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)結(jié)腸癌的發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌，位居第三位，并且發(fā)病率每年仍以一定的速度在增長(zhǎng)。目前超過(guò)50%的患者會(huì)發(fā)生結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)[1]，因此臨床上轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療比較棘手，在前20年，對(duì)結(jié)腸癌治療以氟尿嘧啶以及衍生物為主，近年來(lái)由于奧沙利鉑、卡培他濱片（希羅達(dá)）、伊立替康等藥物的出現(xiàn)、新的給藥方式和藥物的聯(lián)合提高了轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療效果[2]。隨著腫瘤分子靶向治療研究的日益深入，靶向治療藥物靶向性好、毒副作用低、有效性高等優(yōu)點(diǎn)，在控制腫瘤的治療中具有廣闊的前景。又有最新報(bào)道[3]，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌靶向治療藥物（表皮生長(zhǎng)因子靶向藥物、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向藥物）被認(rèn)為是治療結(jié)腸癌的主要方向。有關(guān)進(jìn)展綜述如下。

1 表皮生長(zhǎng)因子靶向藥物

表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）是抑制腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的一個(gè)重要靶點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)異?？梢詫?dǎo)致細(xì)胞信號(hào)通路持續(xù)活化、、細(xì)胞增殖分裂、細(xì)胞無(wú)限制生長(zhǎng)等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展[4]。目前，針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子靶點(diǎn)的藥物有兩類(lèi)，單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑。但美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南只批準(zhǔn)了單克隆抗體用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌[5]。而單克隆抗體包括西妥昔單克隆抗體、尼妥珠單克隆抗體等。西妥昔單克隆抗體和尼妥珠單克隆抗體均與表皮生長(zhǎng)因子具有很高的親和力，通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

1.1 西妥昔單抗

西妥昔單克隆抗體對(duì)表皮生長(zhǎng)因子以及異二聚體具有特異性，能夠阻止配體與表皮生長(zhǎng)因子的結(jié)合，從而阻斷受體二聚化、酪氨酸激酶磷酸化以及信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。根據(jù)有關(guān)資料顯示[6]，西妥昔單抗能夠抑制表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子腫瘤的增殖并導(dǎo)致凋亡。我國(guó)以及國(guó)外一些研究者研究顯示[7,8]，西妥昔單抗與一些化療方案聯(lián)合可以提高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的療效。

有研究顯示，采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌有效性高于單純使用西妥昔單抗治療，但毒副作用與單純使用FOLFOX方案比較，并未見(jiàn)增加，因此西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌可以獲得較高的臨床效果。2012年ASCO會(huì)議中，Adams等報(bào)告了其研究結(jié)果[9,10]，該研究納入了1722例FOLFOX聯(lián)合使用西妥昔單抗治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，表皮調(diào)節(jié)素和雙調(diào)蛋白的高表達(dá)多發(fā)生在KRAS、BRAF基因野生型的患者中，與西妥昔單抗的療效存在明顯的相關(guān)性。

1.2 尼妥珠單抗

尼妥珠單克隆抗體與表皮生長(zhǎng)因子的親和力與其他單抗對(duì)表皮生長(zhǎng)因子的親和力是不一樣的。尼妥珠單克隆抗體與表皮生長(zhǎng)因子是雙價(jià)結(jié)合的，而其他單抗對(duì)表皮生長(zhǎng)因子是單價(jià)雙價(jià)同時(shí)結(jié)合的[11,12]。這就表明，尼妥珠單克隆抗體對(duì)表皮生長(zhǎng)因子的高效表達(dá)更加有效。并且由于尼妥珠單克隆抗體與正常組織結(jié)合具有不穩(wěn)定性，因此，反應(yīng)在對(duì)患者的影響上就是毒副反應(yīng)的發(fā)生率較低。

有研究顯示[13]，尼妥珠單克隆抗體與伊立替康聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，能夠逆轉(zhuǎn)伊立替康的耐藥性。尼妥珠單克隆抗體與伊立替康聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌與其他單抗相比，疾病的控制率得到明顯提高。因此，尼妥珠單抗與伊立替康聯(lián)合成為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌一種重要的方法。

2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向藥物

2.1 阿瓦斯汀

阿瓦斯汀是近年來(lái)用于治療腫瘤新型的靶向藥，包含了可結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是單抗互補(bǔ)決定區(qū)以及人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)[14]，作用機(jī)制是阿瓦斯汀能夠結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，并防止與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合。

2.2 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的重組人單克隆抗體。貝伐珠單抗能夠選擇性的抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而阻止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與受體的結(jié)合，最終抑制血管的形成。研究顯示[15]，貝伐珠單抗能夠通過(guò)破壞腫瘤的脈管系統(tǒng)，可以改善腫瘤的血流量和含氧量，使治療效果更好。

3 其他靶向藥物

除了表皮生長(zhǎng)因子靶向藥物和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向藥物之外，還有一些其他靶向的治療藥物也得到了發(fā)展和認(rèn)可。如瓦他拉尼（Vatalanib）[16]就是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)在受體酪氨酸激酶水平上抑制VEGF，并且可以中斷下游的激活途徑。依維莫司（Everolimus）[17]是一種mTOR信號(hào)通路的抑制劑，該信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程中起關(guān)鍵的作用。Brivanib是一種雙重激酶抑制劑，與西妥昔單抗聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌具有很高的療效。

4 小 結(jié)

靶向藥物的最大的優(yōu)點(diǎn)就是能夠大大的擴(kuò)展轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的治療選擇，能夠把藥物最大限度的運(yùn)送到靶點(diǎn)區(qū)，并且能夠直接作用于病變部位，可以降低藥物的使用量，從而減少藥物的毒副作用。靶向治療雖然顯示出了較好的治療效果，但患者個(gè)體的耐藥性仍然是不可忽視的一個(gè)問(wèn)題。目前，基因靶向治療技術(shù)的提出成為了研究治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一大熱點(diǎn)。隨著分子技術(shù)的發(fā)展和基因工程的完善，我們相信基因靶向技術(shù)必將成為治療腫瘤的主要方法。

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