中醫藥干預冠脈微循環障礙的研究近況*

盧健棋，溫志浩

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院，南寧 530023)

再灌注治療是冠心病治療的里程碑，它使被動、保守的治療轉為主動、積極的血運重建，極大地提高了患者的生存質量。隨著包括靜脈溶栓、冠狀動脈介入治療(PCI)以及冠狀動脈搭橋等再灌注治療技術的成熟和普及，我國接受冠脈再灌注治療的患者每年以30%～50%的速度增加，但是再灌注治療并非完美無缺，其最主要的難題就是冠脈微循環障礙。

臨床上通常把梗死相關動脈的再通作為冠脈閉塞治療的終點，但心肌血流90%位于毛細血管內，10%位于小動脈小靜脈內，而對于直徑 ＜200μm微動脈以遠的微血管，因冠脈造影無法顯示和識別，故罪犯血管的再通未必能實現真正的實際組織灌注，而冠狀動脈微循環的完整性和充分組織灌注才是再灌注成功的真正標準［1］。微循環障礙主要指微血管的結構、形態、功能障礙和微血流異常以及血液流變性紊亂，同時也包括淋巴微循環以及組織液流動性障礙。目前研究認為，冠脈微循環障礙與無復流、慢復流、心肌頓抑、微血栓形成、再灌注損傷等有關。近年來，中醫學對冠脈微循環障礙也進行了相關研究，現將近年研究的情況作一綜述。

1 中醫對冠脈微循環障礙的認識

中醫對冠脈微循環的病機認識為屬心絡受損、血瘀絡阻［2～5］。大、中、小血管多為中醫之經脈，而微動脈、微靜脈可歸屬于中醫學之絡。心絡類似冠脈微循環，氣血、臟腑、經絡功能障礙可致心絡瘀阻、血行不暢，甚或形成微小癥積(血栓)，可類同冠脈微循環的完整性受損及灌注不足。PCI使閉塞冠脈再通的同時，也造成局部的損傷。病變處微血栓、粥樣硬化斑塊碎片等微栓子脫落可引起遠端微血管栓塞，局部釋放的縮血管物質可誘發微血管痙攣，血流恢復產生微血管再灌注損傷等原因均可致冠脈微循環的障礙，這與中醫的微小癥積、血瘀內結、絡脈瘀阻認識較為接近。

2 中醫對“冠脈無復流”的研究

無復流現象(no-reflow phenomenon，NR)是指發生急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后，經冠狀動脈介入或靜脈溶栓治療，梗死的相關動脈再通，在排除病變部位急性閉塞、血栓、夾層、高度狹窄、心外膜血管痙攣等因素的情況下，冠狀動脈前向血流減少，即 TIMI血流分級0～1級。多項研究證實，無復流現象是AMI患者心臟微血管損傷和灌注障礙最嚴重的表現，是持續缺血、梗死進展、心室重構與心功能恢復障礙的預測指標，可使再次梗死率增加5倍，病死率增加4倍。由此可見，無復流是評估現代再灌注治療成功與否的主要指標之一［6］。

研究發現，部分單味中藥和中藥復方制劑能有效減少并防治 NR。如在單味中藥方面，李善春等［7］利用單光子發射計算機斷層成像技術發現，川芎嗪能改善心肌微循環的灌注，有效減少 NR。楊秀秀等［8］在兔AMI再灌注中發現，葛根素能顯著減輕再灌注后心肌無復流程度且呈一定的量效關系。何傳飛等［9］研究發現，姜黃素干預組能減小 NR面積，降低心肌過氧化物酶水平，提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶水平，抑制 P-選擇素(Ps)mRNA表達。楊鵬等［10］通過建立小型豬急性心肌梗死 PCI后的再灌注模型研究發現，大蒜素能有效防治NR，并顯著縮小 NR范圍。在縮小NR范圍方面，其作用優于前列地爾。朱海燕等［11］通過細胞培養實驗驗證了黃芪多糖具有抗心肌缺血再灌注損傷的結論，證實黃芪多糖在一定劑量范圍內，對體外培養的原代人結腸微血管內皮細胞缺血再灌注損傷具有保護作用。

而在中藥復方制劑方面，何勁松［12］發現對急診PCI的急性冠脈綜合征(acuteacutecoronary syndrome，ACS)患者在常規治療基礎上加用參附注射液，可以減少多巴胺的使用和發生慢血流或 NR及需要臨時起搏器治療的幾率。仇盛蕾等［13］發現，與安慰劑對照，接受急診直接PCI治療成功的氣陰兩虛和心血瘀阻證的ST段抬高急性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者，在西藥常規治療基礎上加用西洋參和丹參制劑，可改善心肌微循環血流灌注和心臟收縮功能。楊躍進等［14］選用中華小型豬建立急性心肌梗死再灌注模型，對中藥通心絡膠囊研究表明，大、中劑量通心絡組NR范圍顯著小于對照組和小劑量組。

3 中醫對“冠脈痙攣”的研究

在上世紀20世紀90年代，Cannon經過多年的研究和觀察提出“心臟X綜合征”的主要特點是冠狀微小動脈痙攣，并逐漸得到心臟病學術界的認同。

中醫認為該病屬“胸痹心痛”范疇，冠狀微血管痙攣性心絞痛的發生多與脈絡絀急、氣虛痰阻、寒凝血瘀有關，益氣通絡、化痰祛瘀法能有效拮抗冠脈痙攣收縮，改善心肌微循環。如張振千等［15］提出，心脈絀急也是胸痹心痛發生的重要發病機制。受寒、情志所傷等可導致心脈絀急而發為胸痹心痛，臨床上可根據發病特點、心電圖改變、冠狀動脈造影及誘發試驗等作出心脈絀急致胸痹心痛的診斷。谷萬里等［16］通過對再灌注治療后的AMI患者進行胸超聲心動圖和心肌對比造影超聲心動圖檢查(myocardial contrast echocardiography，MCE)，以評價心肌微循環。結果發現，寒凝血瘀證患者對負荷試驗的反應更明顯，MCE心尖k值顯著低于非寒凝血瘀證，并通過動物實驗研究提出大蒜素具有多重作用機制，能針對寒凝血瘀心肌缺血的多個發病環節，通過調控氣體信號分子和改善微循環，提高心肌組織抗氧化能力，并調控血管活性肽和ET水平，拮抗冠脈痙攣收縮、舒張血管，從而減輕心肌缺血損傷。沈劍耀等［17］發現，通心絡微粉劑可通過減少兔冠狀動脈痙攣前后 NF-κB、誘導型-氧化氮合酶(iNOS)等因子水平以降低心肌損傷。陳韋［18］通過給大鼠舌下靜脈注射垂體后葉素建立大鼠冠脈微循環障礙的模型，給予化痰祛瘀顆粒灌胃，發現該法可通過保護心肌超微結構，增加微循環血管橫截面積，提高血液中NO的濃度和降低血液中 ET-1的濃度來阻抑血小板活化，防止血管痙攣，預防血栓的形成，從而最終起到改善心肌微循環的作用。

4 中醫對“冠脈慢血流”的研究

冠脈慢血流(Coronary slow flow，CSF)是指冠脈造影未發現冠脈病變而遠端血流灌注延遲的現象。目前CSF還沒有明確的治療辦法，一般的抗心絞痛治療對CSF患者治療效果不明顯。

中醫學研究發現，具有益氣化痰和/或活血通絡作用的中藥方劑和制品能明顯改善冠脈血流速度。如龍衛平等［19］采用益氣活血化痰方藥益心飲治療CSF患者30例，與對照組30例患者比較，胸痛緩解、運動耐量及心電圖和血流速度均有改善。董鵬等［20］將60例 CSF患者按完全隨機方法分成2組，對照組采用常規硝酸酯類藥物加阿司匹林治療，治療組在此基礎上加用通心絡膠囊。結果提示，治療組的冠脈造影顯示CSF的改善有效率為90.0%，顯著高于對照組。

甘立軍等［21］選取39例 PCI術后 CSF的 STEMI患者，隨機分為冠脈內注射血塞通 +替羅非班組(20例)和冠脈內注射替羅非班組(19例)。血塞通+替羅非班組在發生 CSF的病變血管內注射替羅非班10 ml(0.5 mg)+血塞通400 mg，續以替羅非班10 ml/h持續靜脈滴注36 h，0.9%氯化鈉250 ml+血塞通400 mg靜脈滴注，每天1次，用藥2d;替羅非班組在病變血管內注射替羅非班0.5mg后，繼續給予替羅非班10 ml/h持續靜脈滴注36 h。注射1、5、10 min后重復冠狀動脈造影。結果提示，2組冠狀動脈內注藥后血流均有明顯改善，血塞通+替羅非班組血流改善較替羅非班組更為顯著，且未明顯增加出血發生率。

5 中醫對“冠脈微栓塞”的研究

尸解資料證實，死于冠心病的病人存在著冠狀動脈的微栓塞現象。PCI術可能成功開通心外膜血管，但由此引起的微栓塞卻可以導致心肌灌注不良，引起冠脈微循環障礙。現代醫學研究發現，抗栓治療、冠脈血管擴張藥物以及冠脈內遠端保護裝置可以降低微栓塞的發生率。

中醫學通過臨床和實驗研究發現，有活血化瘀作用的方藥具有改變血液流變性、拮抗血栓形成的作用。如朱秋玲等［22］將80例冠心病血瘀證患者隨機分為化瘀膠囊組和復方丹參滴丸組各40例并進行了相應治療，結果提示化瘀膠囊組全血黏度高切變率、全血黏度低切變率、血漿比黏度、全血還原黏度、紅細胞壓積、紅細胞剛性指數、紅細胞沉降率、血漿纖維蛋白原以及體外血栓濕質量、濕長及干質量明顯降低，與復方丹參滴丸組比較差異有統計學意義。胡永學等［23］以益氣養陰、活血化瘀為法，自擬冠脈飲治療ACS患者，結果提示可有效降低纖維蛋白原、血小板計數水平。周波［24］以補氣化瘀、豁痰通絡、疏肝解郁為法，擬用心痛靈Ⅲ號方對30例穩定型心絞痛的氣虛痰凝血瘀肝郁證患者進行干預，結果提示心痛靈Ⅲ號方可更有效地降低全血黏度高切﹑全血黏度低切﹑血漿黏度和纖維蛋白原水平并穩定斑塊。

龍銦等［25］預防性給予大鼠芪丹通脈片，后取血分析大鼠體外血栓形成、凝血時間和血液黏度的情況，結果顯示其可顯著縮短血栓長度，明顯減輕血栓濕重和干重。

6 中醫對“心肌頓抑”的研究

心肌頓抑即心肌短時缺血尚不足以造成心肌壞死，但在再灌注恢復正常或接近正常的血流后其機械功能障礙卻需數小時、數天甚至數周才能恢復的現象，又稱缺血后心肌功能障礙。心肌頓抑的發生愈來愈受到關注，其直接影響到患者的預后。大量的研究表明，微血管的作用也是產生心肌頓抑的重要原因之一，東莨菪堿亦被發現可以保護頓抑心肌。

中醫學在臨床和實驗的研究中均發現，益氣活血法對心肌頓抑有良好的保護作用。

在臨床研究方面，譚湘明等［26］通過對110例溶栓后冠脈再通的AMI患者進行隨機對照的前瞻性干預實驗發現，黃芪注射液對溶栓后再灌注心肌有較強的保護作用，可提早恢復頓抑心肌的功能。孟君等［27］以益氣活血為法，擬方心脈通膠囊對 AMI患者進行干預，結果提示心脈通組患者的左室運動功能改善及室壁運動異常指數下降與對照組比較差異有統計學意義，說明心脈通膠囊對恢復頓抑心肌的運動功能具有顯著作用。

在動物實驗方面，盧金萍等［28］通過對 AMI兔的實驗研究發現，心可舒可使左室內壓力上升和下降速率及左室內壓峰值明顯增高，血清及心肌組織中SOD活性升高，丙二醛(MDA)含量降低，心肌組織中ATP含量明顯增高，提出心可舒可改善左室收縮和舒張功能，改善心肌能量代謝，清除氧自由基，對心肌頓抑有良好的保護作用。李俊峽等［29］則發現，粉防己堿能夠保護 AMI新西蘭兔血管內皮細胞，抑制過量ET生成，減少CK濃度，因此對心肌頓抑有保護作用。

7 小結

國內眾多中醫學者用中醫藥對冠脈微循環的作用進行了大量基礎和臨床研究，發現中醫藥能有效改善冠脈微循環障礙，并揭示了其中的部分作用機制。從中可以看到，與西藥相比較，中醫藥治療具有多層面、多靶點和個體化治療的優勢，更易發揮使機體恢復陰陽平衡的作用。但中醫藥對冠脈微循環障礙干預的研究仍存在諸多有待提高和改進的地方。如在中醫藥對NR干預方面可在給藥時機、最佳配伍方案等方面進一步研究，以充分發揮中藥整體干預的優勢;而由于檢測手段等原因所限，目前中醫對冠狀微血管痙攣這方面的研究還比較少，今后應在辨證論治的基礎上，運用MCE等高科技手段，對中醫拮抗冠脈微血管痙攣的作用及其機理做更深入的研究;CSF在 STEMI急診 PCI治療中較為常見，這種現象嚴重削弱了再灌注治療的效果，且目前尚沒有很成熟的西醫治療手段。中醫活血化瘀治療在這方面有潛在的優勢，如能繼續探討使用包括冠脈內注射等現代給藥方式，可能更好地發揮其在急癥治療中的作用。而運用中醫雙向調節凝血功能、出血等副作用小和多靶點干預的優勢防治介入治療及溶栓治療所造成的圍手術期栓塞，并引進包括MCE、磁共振和冠脈內多普勒等新技術手段，以更清晰地了解中醫干預效果和作用靶點，也將是中醫藥干預冠脈微循環障礙研究的一個方向。同時，中藥防治心肌頓抑，其藥效學、量效學、時效學及機理機制方面尚需艱苦研究探索，心肌頓抑的發生機制尚未完全明確，藥物和新型裝置的治療效果尚缺乏大規模循證醫學證據支持，運用中醫理論思考心肌頓抑發生機制并應用于臨床實踐，可能對防治心肌頓抑有益。

總之，在中醫藥干預冠脈微循環障礙的研究方面，應在辨病辨證和指標檢測標準的統一、對先進檢測方法的掌握、臨床試驗的樣本量、合理配伍和藥代動力學等方面進一步的提高。而運用科學的研究方法，客觀地評價中醫藥制劑能否達到心肌微循環灌注的“完全血流”(full-flow，FF)，尋找合理的防治冠脈微循環障礙的中西醫結合治療方案，可能是冠心病后灌注時代的研究方向。

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