轉化生長因子-β及其Smad信號轉導通路在肺纖維化中的作用

褚 燕 譚明旗* (遼寧省沈陽市中國醫科大學附屬盛京醫院第二呼吸內科，遼寧 沈陽 110004)

轉化生長因子-β及其Smad信號轉導通路在肺纖維化中的作用

褚 燕 譚明旗* (遼寧省沈陽市中國醫科大學附屬盛京醫院第二呼吸內科，遼寧 沈陽 110004)

轉化生長因子 -β（TGF-β）；smad 蛋白；肺纖維化

肺纖維化是一種原因不明的慢性間質性肺疾病，是呼吸系統最嚴重的疾病之一。目前對該病的病因，發病機制尚不完全清楚，也沒有有效的治療手段，患病率和病死率成逐年上升的趨勢，故也成為國內外學者研究的熱點之一。隨著對肺纖維化發生機制研究的不斷深入，大量研究結果證實，TGF-β，CTGF，PDGF等細胞因子能促進肺成纖維細胞分裂增殖，對成纖維細胞具有趨化作用，調節膠原蛋白的合成和降解，在肺纖維化發生發展中起關鍵作用。本文僅對TGF-β及其Smad信號轉導通路在肺纖維化中的作用做一介紹。

1 TGF-β/Smads信號轉導通路的組成

TGF-β超家族，TGF-β受體和Smads蛋白家族組成該通路。

1.1 TGF-β超家族

其至少包括30種相關的蛋白。如TGF-βs，骨形態發生蛋白（BMP），活化素（activin），抑制素（inhibin），nodal，dpp等，TGF-β是該家族重要成員之一[1]，目前知道的TGF-β有6個亞型，為TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，TGF-β4，TGF-β5，TGF-β6。在哺乳動物中存在最多的是TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3三種形式，他們分別位于染色體19q13，1q41和14q24，且具有高度同源性和結構相似性，其中TGF-β1所占比例最高，活性最強，功能最多，被廣泛應用于臨床和實驗研究中。TGF-β分泌后發揮其生物學效應必須經過激活這一過程，即TGF前體分子LTGF必須激活成為成熟的TGF-β形式才能與受體結合，進而激活該通路。

1.2 TGF-β受體

TGF-β受體（TGRF）有8種不同類型的受體，其中Ⅰ型和Ⅱ型是TGF-β信號轉導的主要受體，屬絲/蘇氨酸受體家族。在Ⅰ型受體的胞內區外側一段含絲/蘇氨酸殘基，是Ⅱ型受體磷酸化激活的部位，而Ⅰ型和Ⅱ型受體細胞外區則含半胱氨酸殘基。Ⅲ型受體，是一個錨著蛋白多糖，無信號轉導結構但可以提高TGF-β對Ⅱ型受體的親和力[2]。TGF-β受體只有通過與其配體的結合及活化，才能啟動Smad信號轉導通路。

1.3 Smads蛋白家族

Smads蛋白是最近幾年發現參與TGF-β超家族信號在細胞內轉導的一族信號蛋白[3]。在哺乳動物中發現了8種Smad蛋白。按照結構和功能分為三類：①受體激活型Smads蛋白（R-Smads），他們被Ⅰ型受體磷酸化進而激活，例如Smad1，5和8被BMP型Ⅰ型受體激酶和ALK1磷酸化激活，而Smad2，3被活化的activin及Ⅰ型受體（ALK4和5）磷酸化激活[4]。②共同介質型Smads（Co-Smads），在脊椎動物中僅有Smad4，只有與Smad4結合以后所有TGF-β超家族的信號分子才能進入細胞核。③抑制型Smads（Ⅰ-Smads），可以與激活的Ⅰ型受體結合抑制或調節TGF-β家族的信號轉導，包括Smad6，Smad7[5]。

2 TGF-β/Smads信號轉導機制

TGF-β本身是以無活性的形式存在于細胞內，它的表達是需要借助其相對應的信號通路，其中Smads通路是最重要的信號轉導分子。在信號轉導過程中，TGF-β先與TβRⅡ形成異源二聚體復合物，然后與TβRⅠ結合形成四聚體使其活化，活化的TβRⅠ直接使Smad2/3磷酸化，進而與Smad4結合形成轉錄復合物，移入細胞內，參與相應靶基因轉錄，從而在細胞水平上介導TGF-β發揮其生物學效應。Smad6和Smad7可以抑制TβRⅠ磷酸化Smad2/3這一過程，從而使得TGF-β的生物學效應得以平衡，共同完成其生理和病理作用。研究其在生理和病理狀態下的信號轉導對進一步探討該通路與肺纖維化的發病機制的關系有十分重要的意義。

3 TGF-β/Smads信號轉導通路與肺纖維化

Verrecchia[6]等通過應用包含265個抑制ECM相關基因的cDNA差異雜交表達列陣技術，發現人類成纖維細胞中許多膠原基因啟動子由Smad3介導，包括ColⅠα1和ColⅡα2，ColⅢα1，ColⅤα2，ColⅥα1和ColⅥα3。Zawel等[7]發現，TGF-β1處理后肺成纖維細胞Smad3和Smad4通路活化，進而啟動了TGF-β1靶基因collal，timp-1的轉錄，導致Ⅰ型膠原的表達增多，部分揭示了TGF-β1促進肺纖維化發展的機制。實驗證明，給與Smad3敲除的大鼠注射活性TGF-β1因子，由于阻礙了TGF-β1誘導基質基因，組織蛋白酶抑制劑（TMP-1）的表達，從而阻礙基質聚集，促進肺纖維化的發生[8]。在博萊霉素誘導肺纖維化的模型中，Smad3敲除的小鼠肺纖維化損傷比野生型的小[9]。在另外一個由吸入表達活化TGF-β的腺病毒載體誘導的肺纖維化模型中，Smad3敲除小鼠無纖維化損傷，而野生型小鼠則有EMC的沉積[10]。上述實驗中，TGF-β的激活均可以被Smads家族中的抑制型Smads所抑制，其中Smad7能競爭性占據TβRⅠ型受體，阻斷磷酸化Smad2/3這一過程，從而抑制TGF-β的表達以達到抑制肺纖維化進程的目的。Nakao等[11]在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型氣管內注入帶有smad7cDNA的腺病毒，結果表明，Ⅰ型前膠原RNA表達受抑制，羥脯氨酸的含量降低，沒有形態學上的纖維化改變。Smad6和Smad7不同，受體蛋白激酶不是他的作用靶位，而是與Smad4競爭并結合被受體激活的R-Smad，形成沒有活性的R-Smad聚合體，從而起到干擾信號系統轉導的效應[12]。

總之，TGF-β/Smads信號轉導通路在肺纖維化的發生發展過程中起著重要作用，但目前對于肺纖維化的發病機制研究尚不十分清楚，從TGF-β/Smads信號轉導通路可以影響肺纖維化這一點出發，我們是不是可以找到一種可以干擾該過程進而干擾肺纖維化進程的方法？是不是可以找到一種藥物來影響該通路從而抑制肺纖維化的進展?這為我們留出了很大的研究空間，也是我們今后努力的方向。

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[6]Verrecchia F,Chu ML,Mauviel A.Identification of novel TGF-beta/ Smad gene targets in dermal fibroblasts using a combined cDNA microarray /promoter transactivation approach[J].J Biol Chem, 2001,276(20):17058-17062.

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：1671-8194（2013）03-0052-02

*通訊作者：E-mail：mingqi.tan @yahoo.com.cn