國家基本藥物麥角新堿注射液停產的原因及思考

李哲媛，任杰紅

(云南省食品藥品檢驗所，云南 昆明 650011)

麥角浸出物用于婦科產后出血的治療早就有記載，而對麥角的科學研究始于上世紀初。1918年Stoll從麥角提取物中分離出第1個純麥角堿(麥角胺)，1935年Dudley等又發現了第2個具生物活性的麥角堿，即麥角新堿[1]，日本山德士公司于1938年研制成功并開發上市。麥角新堿注射液作為婦產科用藥自1998年起就被列入國家基本藥物目錄，是歷史上最早使用也是臨床常用的子宮收縮藥，其適應證主要是產后或流產后預防和治療因子宮收縮無力或縮復不良所致子宮出血[2]。2011年該品種被列為國家藥品評價抽驗品種(國食藥監稽[2011]21號文)[3]，國家食品藥品監督管理局在全國組織歷時4個月的抽樣工作，抽樣區域涉及到了全國所有省份，包括省級、市級和縣級等不同級別的藥品經營單位和醫療機構，還包括相關的藥品生產企業，但未能抽取到該樣品。筆者通過與麥角新堿的生產企業、研究機構和使用單位等進行了溝通和調研，綜合國內外研究使用的最新情況，對該品種進行了全面評價，剖析其停產原因并提出了相關建議。

1 概況

1．1 臨床評價

麥角新堿主要用于治療產后出血，根據2007年第35版《馬丁代爾藥物大典》(Martindale:TheCompleteDrugReference)第1844頁的記載，該品種雖然存在熱穩定性差、需要冷藏保存、有一定的不良反應、不適用于高血壓和冠心病等不足，但仍是目前治療產后出血的一線藥物。麥角新堿主要的作用是使子宮產生強烈收縮，與縮宮素引起子宮生理性、節律性的收縮相反，大劑量引起的子宮收縮呈持續性，且作用的持續時間比縮宮素更長，因此常用于分娩中第三產程的有效處置和預防或治療產后出血以及因子宮收縮遲緩引起的出血。

1．2 基本藥物收錄情況

從1998年我國第一批國家基本藥物目錄，到目前執行的2012年版國家基本藥物目錄，麥角新堿一直作為婦產科用藥被收錄。世界衛生組織將麥角新堿列入世界衛生組織基本藥物標準清單，從1977年第1版到2011年第17版均被收載，且一直列為核心清單藥物，定義為有最佳證據顯示其安全性和有效性，是根據國際藥物價格信息來源以最低價格能夠廣泛獲得的藥物。

1．3 質量標準

《中國藥典》自1963年版開始收載該品種，目前原料藥和注射液的現行標準為2010年版《中國藥典(二部)》[3]。英美日等國外藥典均收載有該品種，除麥角新堿注射液外，日本藥典還收載有片劑，英國藥典收載有片劑和注射液的復方制劑。

2 生產現狀

2．1 批文情況

根據國家食品藥品監督管理局2011年的基礎數據庫查詢結果，國內共有9家企業取得了馬來酸麥角新堿注射液的生產批文及14個批準文號，河北新張藥股份有限公司為國內唯一的麥角新堿原料藥生產企業，上海禾豐制藥有限公司為注射液的主要生產企業。

2．2 原料生產情況

麥角新堿在國內的研發始于20世紀60年代，由當時的河北張家口制藥廠(目前已改制為河北新張藥股份有限公司)與中國醫學科學院藥物研究所合作，利用壩上堿草提取麥角新堿，采用表面發酵法試驗投產[4]。1963年該品種工藝試驗完成，產品正式研制成功，經河北省藥品檢驗所檢驗后符合1963年版《中國藥典》的規定，同年10月河北省衛生廳頒發批準文號，同意生產馬來酸麥角新堿原料藥，同時可取代部分進口。該品種于1965年正式投產，之后隨著生產設備不斷增加，生產工藝持續改進，麥角的生產由表面發酵改為液體深層發酵，麥角新堿的產量逐年增加，產品質量不斷提高。

馬來酸麥角新堿原料藥的研制成功，成功填補了當時國家醫藥生產的一項空白，一直在國內暢銷不衰，而且出口英國、德國和瑞士等國家，得到了國際市場的認可。1978年該產品榮獲全國科學大會獎，1979年先后榮獲河北省和張家口市優秀產品獎，1981年被國家醫藥管理局評為優質產品。

20世紀80年代以后，全球青霉素技術領先的荷蘭帝斯曼集團開始與國內原料生產企業合作，引進了青霉素進行發酵，并在張家口制藥廠大量生產上市，創造了非常良好的經濟效益，之后青霉素逐漸代替了該品種的生產，1985年馬來酸麥角新堿原料藥正式停產。

2．3 注射液生產情況

馬來酸麥角新堿注射液在國內的主要生產企業為上海禾豐制藥有限公司。該公司是一家具有近70年歷史的制藥企業，20世紀50年代就以中國首家專業生產搶救系列用藥聞名全國，被稱為中國優質高效急救普藥生產基地。禾豐制藥自20世紀60年代以來開始生產麥角新堿注射液，占有國內市場最大份額，張家口制藥廠于1985年停產原料后，禾豐制藥主要依靠進口原料藥組織生產。

麥角新堿是合成致幻劑麥角酸二乙基酰胺(lysergids，LSD)的主要原料，被《聯合國禁止非法販運麻醉藥品和精神藥物公約》(1988年12月19日通過)列為需要嚴格管制的易制毒化學品。1999年12月，我國外經貿部正式發布了《易制毒化學品進出口管理規定》，對麥角新堿的進口和出口環節進行專項管理;2000年11月，國家經貿委、公安部、國家工商行政管理局聯合發出《關于加強易制毒化學品生產經營管理的通知》，包括麥角新堿在內的8種易制毒化學品實行嚴格管理，生產、經營企業必須到公安機關辦理備案登記和購用證明;2002年3月，外經貿部、公安部又聯合下發了《易制毒化學品進出口國際核查管理規定》，明確國家對麻黃素等14種易制毒化學品，在進出口管理過程中實際國際核查;2005年國務院頒布《易制毒化學品管理條例》(2005年8月17日);2010年衛生部頒布《藥品類易制毒化學品管理辦法》，對麥角新堿等易制毒化學品的生產、運輸、經營和使用進行全面管制。

隨著易制毒品管理法規不斷從嚴，原料藥的進口和審批非常困難，而且麥角新堿注射液為搶救藥，市場需求有限，2001年后禾豐制藥已無法采購到進口原料。隨著原有庫存原料被消耗完畢，該品種于2003年正式停產，至此國內臨床市場上馬來酸麥角新堿注射液的供應徹底中斷。

2．4 其他企業生產情況

擁有馬來酸麥角新堿注射液批準文號的其余企業，經發函調查，因為無法采購原料、市場定價過低等原因，該品種均已停產超過10年。

3 停產原因

3．1 原料短缺

麥角新堿注射液在國內市場停產斷貨的主要原因是無法采購到原料，直接造成制劑生產企業“無米下鍋”。國內唯一擁有原料批文的企業河北新張藥股份有限公司已停產麥角新堿多年，恢復生產目前雖已提上日程，但短期內難以恢復正常供應;如果利用進口原料，因麥角新堿被聯合國列入易制毒管制藥品，必須執行《易制毒化學品進出口管理規定》，需要商務部、公安部、國家食品藥品監管總局等行政部門共同批準，截至目前，無任何一家國外生產廠商在我國辦理正式注冊進口，進口原料藥也無法采購。

3．2 產品市場需求有限、價格低廉

沒有原料是制劑停產的主要原因，而造成原料沒有供應的根本原因則是價格因素。麥角新堿是婦產科的搶救用藥，用于產后出血治療，市場需求有限，價格低廉，又是易制毒化學品，生產經營和進出口均被嚴格管制且手續煩瑣，因此國內原料企業不愿意生產，國外原料企業也未辦理注冊進口。

3．3 臨床替代品種沖擊

因長期無麥角新堿使用，國內目前臨床治療中普遍使用進口的前列腺類制劑卡前列素氨丁三醇注射液(欣母沛)進行替代。欣母沛是治療產后出血的二線藥物，醫療機構在贏利的目的和壓力下，通常愿意首選定價昂貴的進口藥，對于低價基本藥物的使用消極，這對國內產品也形成了較大沖擊。

3．4 企業恢復生產存在困難

河北新張藥股份有限公司已于2009年被四川方向藥業有限責任公司全資收購，為恢復該品種的生產，該公司與國內麥角新堿主要研究者取得聯系。首先對封存多年的菌種進行復活和扶壯，然后進一步完成后續工作，促進該原料的全面生產，但此項工作由于過程復雜，技術要求高，所以研究進展緩慢。同時，上海禾豐制藥有限公司作為國內急救普藥生產的主要企業，多年來一直被原料困擾，為恢復麥角新堿注射液的生產，禾豐制藥除與河北新張藥股份有限公司溝通外，還先后在2001年、2006年和2009年多次向國家有關部門申請，希望能進口少量原料藥以組織生產，但均因程序問題，多次申請未果。

4 建議

4．1 麥角新堿是符合我國國情的基本藥物

產后出血仍然是產科主要且嚴重的并發癥之一，也是孕產婦死亡的主要原因，藥物治療主要使用催產類藥物收縮子宮，目前臨床替代治療主要使用縮宮素和前列腺類制劑。縮宮素與麥角新堿的適應證和用法各有不同，二者不能相互替代。前列腺類制劑主要用于傳統子宮收縮藥物不能控制的產后出血，為二線藥物。同時從價格綜合考慮，前列腺素類制劑治療成本較昂貴，臨床目前使用最多最普遍的替代熱點藥物欣母沛為進口藥品，單次治療成本高達588元，不符合基本衛生醫療保健的要求。安全有效、價格合理的基本藥物馬來酸麥角新堿注射液的恢復生產，符合我國國情，并能惠及廣大基層消費者。

4．2 建立協調機制，恢復生產

對于婦產科搶救用藥的基本藥物麥角新堿，醫藥相關管理部門應建立協調機制，確保恢復供應。建議召集藥學和醫學專家，對其生產、經營、使用等進行綜合評估，分析研究并采取相應的措施，例如，利用特殊通道加速審批，縮短原料的進口審批程序和周期，迅速解決國內原料短期無法供應的情況;指定企業定點生產，對麥角新堿的原料和制劑企業在審批上給予關注，并合理定價，使相關企業能順利恢復生產。

[1]何惠霞，朱 平，岳得超．麥角堿的類型、藥理活性臨床應用[J]．中國藥學雜志，1992，27(4):198-201．

[2]高金玲．產后出血的藥物縮宮素與麥角新堿療效評價[J]．中外醫療，2009(22):81．

[3]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典(二部)[M]．北京:中國醫藥科技出版社，2010:44-45．

[4]方起程．分離麥角新堿的新方法[J]．藥學學報，1963，10(12):712-719．