誤服超大劑量吉非替尼1例并文獻回顧

于忠和 李明新

（北京軍區總醫院全軍腫瘤內科診治中心，北京 100700）

誤服超大劑量吉非替尼1例并文獻回顧

于忠和 李明新

（北京軍區總醫院全軍腫瘤內科診治中心，北京 100700）

誤服；超大劑量；吉非替尼

1 病例摘要

患者男性，79歲。患者于2005年9月在北京軍區總醫院胸外科行左上肺癌切除術，術后病理為：左上肺中分化腺癌。癌組織累及肺膜。支氣管切緣未見癌組織浸潤。支氣管旁淋巴結見轉移癌（2/7），主動脈弓、隆突下、支氣管旁及下肺韌帶淋巴結均未見轉移癌。術后行4周期NVB+DDP方案化療。2006年9月復查發現癌胚抗原（CEA）逐漸增高，2007年12月開始口服吉非替尼片（易瑞沙）0.25g、1次/日，CEA逐漸下降，因皮疹、肝功異常，2008年4月自行停藥。停藥后CEA再次增高，服中藥治療。2010年2月CEA高達1000ng/mL。CT提示頸部縱隔淋巴結腫大，肺內轉移，重新口服易瑞沙0.25g、1次/日，CEA等腫瘤標志物明顯下降。復查淋巴結縮小。2011年1月1日自行誤服超大劑量易瑞沙，一次頓服10片（2.5g）。服藥后1h來我院急診科就診。急查血、尿、便常規正常。生化全項、心電圖和肺部影像學均正常。連續觀察3d患者除面部皮疹增多外未見異常。為防止肺纖維化等毒副作用發生故停用易瑞沙。2011年3月因突然跌倒，懷疑腦轉移，行頭顱MR未見異常。按外院專家意見于2011年4月開始間斷口服吉非替尼片（特羅凱）0.5g、1次/日，并加用替吉奧40mg、bid，評價療效為SD。7個月出現頸部腫脹，進食哽咽。外院專家會診意見為培美曲塞（力比泰）0.5g、d1的雙周方案進行化療。于8月10日、8月26日、9月9日、9月23日行4周期力比泰0.5g d1單藥化療。10月4日復查胸部CT提示肺部病灶縮小，病情穩定。10月9日行第5周期化療。10月23日行第6周期化療。療效評價：復查腫瘤標志物CEA、CA125等指標較前明顯上升（CEA 1233ng/mL，CA125 1045U/mL），提示病情進展。外院專家會診意見：培美曲塞單藥化療方案已無法獲益。建議再次口服易瑞沙，0.25～0.5g、1次/日，但患者無法吞咽下藥物。考慮是喉返神經受侵引起，建議胃鏡引導下鼻飼管后，于胃管內注入易瑞沙500mg、1次/日，復查腫瘤標志物CEA 636.40ng/mL，CA125 597U/mL，較前明顯下降，但頸部淋巴結腫大無明顯變化。患者出現腹瀉，頭面部、軀干及四肢可見散在暗紅色皮疹，易瑞沙劑量調整為0.25g、1次/日，后逐漸增量至0.375g、1次/日，復查腫瘤標志物逐漸上升，患者頭面部逐漸腫脹，考慮易瑞沙治療無效給予姑息對癥治療，患者出現雙肺感染后，2011年12月6日9：30呼吸心跳停止，臨床死亡。

2 討 論

當前肺癌是世界上發病率和病死率最高的癌種之一，每年由于肺癌導致的死亡人數超過乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌的總和[1]。有統計表明世界范圍內每年診斷的新病例超過了50萬例。2010年在我國北京市年度健康白皮書就已發布：肺癌是北京市男性的第一大癌。除大城市肺癌發病率增高外，農村、女性的肺癌發病率也是逐年升高。我國大約每年新發肺癌患者有70萬人左右。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩種類型。其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的60%～80%，而約有2/3的NSCLC患者在確診時已為晚期，中位生存期為6～8個月。肺癌也是一種老年病。隨著社會的老年化，其發病率隨著年齡的增長而提高，高峰發病年齡為70～75歲，且年齡越大病死率越高。由于老年人各器官在功能、代謝、結構等多方面出現衰老減退現象，使得老年人在肺癌病因、發病機制、癥狀、體征及治療方面有著自身特點。很多老年患者對于手術、化療等治療手段的依從性相對較差。

分子靶向藥物易瑞沙經國家食品藥品監督管理局批準于2005年2月由中國北京阿斯利康制藥公司宣布正式在中國上市。應用范圍是：治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。它是世界上第一個表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑[2]。該酶通常表達于上皮來源的實體腫瘤。該藥作用機制不同于以往的細胞毒性藥物，可以廣泛抑制腫瘤細胞生長和血管生成。增加腫瘤細胞凋亡并抑制血管生長因子的合成和分泌。提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性[3]。有學者指出：在過去30年中，治療肺癌的方法以及患者的存活情況幾乎沒有改進，易瑞沙作為一種突破性藥物對于非小細胞肺癌患者提供了一種新型治療方法，揭開了生命新篇章。國際多中心臨床試驗（ISEL）的初步分析結果顯示，參加試驗的東方人群的存活期中位數延長了4個月，遠高于是其它受試組的2倍。日本已發表臨床資料顯示，易瑞沙在超過半數的患者中可顯著縮小腫瘤或穩定，約50%的患者中可改善相關的癥狀[4]。來自其他亞洲國家和地區（包括中國大陸，中國臺灣，韓國，新加坡）已發表的資料也表明，易瑞沙在東方患者中的整體生存和緩解率要明顯優于西方患者。今年是易瑞沙上市7年，包括中國和香港、中國臺灣、日本、印度尼西亞、韓國、菲律賓、馬來西亞和新加坡[5]。常規劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。最常見的藥物不良反應為輕度或少數中度腹瀉。皮疹發生率在20%以上，一般見于服藥后1個月內。肝功能異常為常見輕或中度轉氨酶升高。少見的不良反應有：指甲毒性、脫發、乏力、結膜炎和瞼炎、角膜糜爛、異常睫毛生長。服用易瑞沙引起間質性肺病的發生率非常低。在全球范圍臨床研究和上市后應用中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質性肺病總的發生率在除日本以外國家的肺癌患者大約0.3%，在日本約為2%（大約27000例患者）。因不良反應停止治療的患者僅有1%。

本例特點：①79歲老年男性；②左肺腺癌術后；③間斷服用易瑞沙進行分子靶向治療；④先后應用化療（NVB+DDP）——易瑞沙——特羅凱——化療（力比泰）——易瑞沙等藥物；⑤一次誤服超大劑量0.25g易瑞沙未出現肺間質纖維化及嚴重腹瀉及皮疹；⑥2005年9月發病到2011年12月死亡，時間長達5年10個月。

我們的診療體會是：①該患者雖已79歲但在初始治療時考慮患者肝腎等功能較好，故首選了含鉑類的雙藥化療，其無疾病進展時間達一年。②在初始化療療效失敗后選擇服用易瑞沙并從中獲益。③由于一次超大劑量誤服高于常規劑量10倍的易瑞沙藥物后，密切觀察3d，多次復查肝、腎、心、肺功能均正常，僅皮疹增多而未發生肺間質纖維化等嚴重不良反應。說明易瑞沙的安全性好，治療劑量和中毒劑量窗較大。④患者改服用特羅凱聯合替吉奧出現疾病進展后再次單藥化療并取得了較好的臨床療效。當6次單藥化療失敗后再次應用于胃管內注入易瑞沙500mg、1次/日，仍獲得腫瘤標志物明顯下降的療效。⑤該患者雖系高齡肺癌但仍從手術、化療、分子靶向藥物的治療中延長了生存期。

[1]Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.ISEL : A phase Ⅲ survival study comparing gefitinib ( IRESSA) plus best supportive care (BSC) with placebo plus BSC,in patients with advanced non -small - cell lung cancer (NSCLC) who had received one or two prior chemotherapy regiems[J].Lung Cancer,2005,49 (Supp 2):S4.

[2]Cufer T,Vrdoljak E.SIGN: A phase Ⅱopen - label random2 ized study comparing gefitinib with docetaxel as second - line therapy in patients with advanced non - small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2005,49(Supp 2):S87.

[3]Pao W,Miller V,Zakowski M,et al.EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers”and are associated with sensitivity of tumors to Gefitinib and Erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(36) :13306-13311.

[4]McLeod C,Bagust A,Boland A,et al.Erlotinib for the treatment of relapsed non-small cell lung cancer[J].Health Technol Assess, 2009,13(Suppl 1):41-47.

[5]Tran HT,Zinner RG,Blumenschein GR Jr,et al.Pharmacokinetic study of the phase III,randomized,double-blind,multicenter trial (TRIBUTE) of paclitaxel and carboplatin combined with erlotinib or placebo in patients with advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J].J Clin Oncol,2011,29(32):4320-4326.

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