乳腺導管原位癌臨床特點及其影像學診斷價值

張會麗 常才

復旦大學附屬腫瘤醫院超聲科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，早發現、早治療是防治關鍵。乳腺導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）是局限于一個乳腺導管束內的導管上皮細胞惡性克隆性增生。光學顯微鏡下未突破基膜，未浸潤周圍間質是乳腺原位癌的最常見類型，手術治療可痊愈。本文對其流行病學、發病機制、病理學特點、臨床表現及常用的3種影像學檢查（X線、MR、超聲）的表現和診斷價值進行闡述。

1 DCIS的臨床特征

1.1 流行病學

乳腺DCIS的報道始于20世紀30年代[1]，其占乳腺癌的比例：早期0.8%～5.0%，1982年約3.30%，2000年升至25%[2]，2005年為20%～30%[3]。其檢出率不斷提升，主要得益于X線技術的應用及診斷水平的提高[4]。

1.2 臨床表現及病程特點

早期文獻報道，僅15%[5]DCIS患者有臨床表現及陽性體征，可有乳腺腫塊、乳頭溢液或溢血、乳房疼痛、乳頭炎性改變等。多數患者缺乏臨床癥狀，由影像學檢查篩查發現。DCIS患者多為女性，男性少見。男性DCIS與女性相比，分期更晚，發病年齡更大，多表現為乳頭后腫塊，有乳頭溢血。已證實相同病理分級的DCIS患者，性別對預后影響不大[6]。DCIS手術可治愈。Erbas等[7]隨訪臨床上誤診為良性病變而未治療的DCIS病例，14%～53%在10～15年發展為浸潤性癌。

1.3 DCIS的治療進展

鉬靶應用前DCIS并不常見，治療以乳房全切除為主[8]。20世紀早期乳腺切除術的比例為100%，1982年降至21.95%，1995年單純局部切除術與局部切除配合放療的比例上升[3]。早期乳腺全切除作為DCIS的標準治療模式被多數醫師采用，胸壁復發率為1%。目前認為，乳房全切除對于相當一部分病灶較小、單獨鉬靶發現的DCIS病例來說存在過度治療。越來越多患者選擇單純局部切除術或局部切除配合放療，兩者5～10年復發率較單純切除術稍高，但3種治療方式總生存率的差異無統計學意義[3]。DCIS局部復發的高危因素包括年齡小、核分級高、腫瘤伴間質壞死、邊緣受累等[9]。單獨局部切除術可用于經嚴格篩選的DCIS患者，其他保守治療的患者術后應輔助治療。對有關術后輔助放療的有效劑量及其與乳腺癌瘤床的相互激勵作用的研究正在進行，目前尚無明確的標準。

2 DCIS病理學相關研究

2.1 病理學分類

傳統病理學根據細胞形態將DCIS分為粉刺型（具多形性、常見有絲分裂和管腔內壞死細胞殘留）和非粉刺型（實體型、篩狀型、乳頭型、微乳頭型），后者特點為單純增生性上皮細胞、細胞核單個隨機分布，無壞死和有絲分裂。女性患者前者多見，而男性患者乳頭狀亞型及篩狀亞型常見[10]。

有學者根據更細微的病理特征提出新分類法[11]：①Lagios分類：根據胞核分級，分高、中、低級；②Nottingham分類：根據有無細胞壞死，分粉刺型、DCIS伴壞死型和DCIS不伴壞死型；③Van Nuys分類：根據細胞分化及有無壞死，分非高級胞核不伴壞死、非高級胞核伴壞死和高級胞核組。目前國內常用2003年版世界衛生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤病理學及遺傳學分類（根據胞核形態、分裂象、有無伴壞死等）：①高級別：細胞分布均勻，核極性明顯，大小一致，輪廓規則，核仁不明顯，罕見核分裂象，壞死無或輕微；②中分化：輕至中度多形性核，大小、輪廓和分布有差異，核染色質纖細至粗糙，有小核仁；③低分化：高度多形性，核極性不明顯，輪廓和分布不規則，粗糙、塊狀染色質，核仁明顯。但低級別DCIS及非典型性導管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）存在類似基因改變，對兩者分界一直存在爭議[12]。另外，高分化DCIS基因改變與小葉原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）相似，后者的特征是拷貝數變化平均水平較低，1q及16q染色體物質獲益及丟失發生率較高[13]。

2.2 分子分型

目前常用的乳腺癌分子分型由Perou等[14]提出，依據免疫組化雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）/neu、Ki-67比值分為4型：腔面型（ER/PR陽性，其中腔面A型為HER-2陰性；腔面B型為HER-2陽性)，HER-2過表達型（ER陰性、PR陰性、HER-2陽性），基底細胞樣型（即三陰性型，ER陰性、PR陰性、HER-2陰性），正常細胞樣型（ER陰性/HER-2陰性，CK5/6、CK14、CK17及EGFR陰性）。而DCIS分子分型特點與浸潤性導管癌略有不同[15]：前者腔面A型及HER-2過表達型更多見，ER、PR及Ki-67表達更頻繁；兩者腔面B型比例無明顯差異。陳健等[16]對50例DCIS免疫組化結果顯示，腔面A型16例（32%），腔面 B型19例（38%），HER-2過表達型13例（26%），基底細胞樣型2例（4%），無正常乳腺型。

2.3 發病機制

女性乳腺癌高危因素有年齡、月經情況、激素服用史、家族史等。男性DCIS的高危因素包括可引起高雌激素水平的任何因素（肝硬化、肥胖、前列腺癌用激素治療、Klinefelter綜合征、男性乳房發育癥等）、家族史、BRCA2基因突變[10]。正常上皮組織→過度增生→不典型增生→原位癌→浸潤性癌是乳腺癌的典型發展過程。隨著病變發展，細胞凋亡指數和細胞增殖指數不斷升高，腫瘤發生是細胞凋亡與增殖失衡所致。原癌基因HER-2/neu（位于17號染色體q21 區帶）與乳腺癌發生、發展密切相關，DCIS中HER-2陽性提示高度復發風險[17]。Ki-67抗體為評估腫瘤細胞增殖活性的標記。關于乳腺癌基因改變的研究主要涉及BRCA1/2、p53等，相關腫瘤促進因子有趨化因子CC、環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）[18]、CD31、CD34[19]、細胞周期蛋白D1[20]等，EB病毒、牛白血病病毒可能與乳腺癌的發生相關。細胞周期蛋白 D1表達缺失[20]、NES1表達缺失[21]提示復發及轉化為浸潤性導管癌高風險。

血管生成在DCIS及浸潤性導管癌的發展過程（腫瘤局部生長及遠處轉移）中起重要作用，可能是決定原位癌轉變為浸潤性癌的重要因子。Guidi等[22]研究61例DCIS病理發現，DCIS間質微血管主要有2種：一種是受累區周圍彌散性增加，主要存在于伴顯著間質纖維組織增生的粉刺型病灶；另一種占少數，為受累區的微血管套，與組織病理特點不相關。Rice等[23]統計59例DCIS病例發現，微血管計數升高與高級別、廣泛壞死、明顯導管周圍炎癥相關。Teo等[24]研究335例DCIS（其中32例治療后復發）發現，CD34陽性、CD141陽性/血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）陰性可致DCIS周圍微血管密度升高。

3 3種常用影像學診斷的進展

3.1 X線

乳腺X線目前仍為檢出DCIS的主要手段，表現多樣：微鈣化常見，還有致密影伴鈣化，單純腫塊或不對稱致密影。微鈣化較具特征性。國外有報道稱85%～90%DCIS病灶伴微鈣化[25]，X線顯示鈣化的敏感度達86%[26]。微鈣化最大徑10～500μm，形態分為：①泥沙樣：最大徑＜0.5 mm，密度低，邊界欠清；②沙礫樣：最大徑0.5～1.0 mm，密度高，邊緣清，鈣化點之間可見縫隙；③蠕蟲樣：彎曲、直線樣或分叉樣，長度約1 mm；④簇狀：鈣化數多于5個/cm2。韋金喜等[27]分析鈣化形態與病理結果的關系發現，DCIS鈣化方式與病理分級高度相關，可用來指導治療及提示預后。鉬靶診斷非鈣化型DCIS較困難，缺乏典型的鈣化或腫塊表現[28]。

3.2 MRI

MRI對DCIS及DCIS伴微浸潤的診斷靈敏度高于X線[29]，主要表現為不對稱性非腫塊樣強化，腫塊樣及斑點狀強化為少數，小部分無強化。非腫塊樣強化形態主要分為段樣、導管樣、局灶或多灶樣、區域性及彌散性強化，段樣及導管樣強化對DCIS診斷特異性較高。動態增強曲線形態對DCIS的鑒別診斷價值尚不肯定。

另外，MRI對病灶范圍估計的準確率較X線及超聲高，其優勢在于檢出多中心性、多灶性病變及獲得三維圖像[30]，幫助確定手術范圍及后續輔助治療方式，提高病灶手術清除率。由于術前MRI可發現不適宜做乳腺局部切除術的病例，目前作為考慮局部切除術的患者術前評估的一部分。但乳腺MRI亦存在假陽性及高估，有人認為大多數假陽性由良性增生成分造成[31]。

3.3 超聲

DCIS的二維超聲表現有：腫塊型、導管擴張型、單純微鈣化型、片狀低回聲型，缺乏特征性表現。近年來有關DCIS超聲圖像特征的研究樣本量較小，相對較大的是李娜等[32]的92例DCIS回顧分析，顯示腫塊型占大多數（67例，72.8%），其余依次為導管擴張型、局部結構紊亂型、單純微鈣化型，且超聲表現（結節形態、邊界和后方回聲）與Van Nuys分級明顯相關。通常認為超聲對鈣化灶顯示較差，但Nagashima等[33]研究的73例僅有X線微鈣化未觸及腫塊的DCIS中，54例（74%）超聲可發現鈣化，其中線狀分枝狀、段樣鈣化超聲顯示率較高。超聲有助于發現非鈣化型DCIS，且多表現為類似惡性病變的腫塊，與病理學特征相關[28]。

臨床工作中二維超聲鑒別DCIS與增生結節、導管內乳頭狀瘤通常較困難，需結合臨床癥狀、鉬靶及MRI綜合分析。相當一部分DCIS病灶合并乳腺病或DCIS成分甚至僅含少許原位癌成分，具典型惡性腫瘤表現的病例十分有限，這使得DCIS超聲診斷頗具挑戰性。劉赫等[34]對比40例DCIS與30例乳腺增生的超聲圖像（邊界、內部回聲、微鈣化、后方回聲、峰值血流速度、阻力指數及血流分布）發現，微鈣化、阻力指數有助于鑒別診斷，但其樣本量有限，統計結果準確性尚有待驗證。

超聲造影用于鑒別乳腺良惡性病變的研究較多，但有效率尚有爭議，乳腺惡性病變的超聲造影表現缺乏特異性。占金強等[35]對比104例病變術前超聲圖像與術后病理發現，超聲造影微血管顯像增強區有原位癌、浸潤癌生長旺盛區、乳頭狀瘤及腺病的小葉增生明顯區、纖維腺瘤的生長活躍區、富含血管的間質，未增強區有纖維組織、黏液變、導管擴張。這可能是乳腺病變超聲造影鑒別診斷價值遠遠不及肝病變的原因。

超聲光學散射成像用于鑒別乳腺腫瘤良惡性的研究正在進行，此技術主要利用超聲光散射雙模式成像系統對腫塊二維超聲信息（部位、大小、形態、邊界、內部回聲、后方回聲有無衰減、縱橫比）和光學參數（利用多波段光子檢測腫塊組織中血紅蛋白含量和血氧飽和度分布）綜合處理得出綜合診斷指數，輔助診斷乳腺腫塊良惡性。但對其診斷靈敏度、特異度及其中應用的血紅蛋白總量、血氧飽和度分數鑒別良惡性的界值有爭議，目前處于試驗階段，不足以應用于臨床。

全自動乳腺容積成像（automated breast volume scanner，ABVS）對乳腺腫塊顯示的畫面更細膩、客觀，鑒別腫塊良惡性價值較肯定，可顯示多中心性惡性病灶，輔助術前分期及定位，克服傳統二維超聲不可重復及主觀性強的缺點，有非常好的應用前景。包凌云等[36]通過在71例乳腺微鈣化病灶中比較ABVS與常規二維超聲對微鈣化的顯示率，發現無腫塊背景下ABVS的微鈣化檢出率顯著高于常規超聲，而對腫塊內鈣化的顯示率兩者無顯著差異。

綜上所述，X線、超聲及MRI在不同方面各有優勢，合理選擇應用有助于早期發現乳腺DCIS，進而爭取早期治療。

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