急性缺血性中風的中西醫治療研究進展1）

劉 泰，鐘 潔

中風現已成為我國城市和農村人口的第一位致殘和死亡原因，隨著人口老齡化和經濟水平的快速發展及生活方式的變化，中風發病率有逐年增多的趨勢［1］，其高發病率、高致殘率、高致死率、高復發率，嚴重威脅人民生命和健康生活質量，同時給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔。缺血性中風是中風中最常見的類型，約占70%，中西醫都將該病的治療作為重點研究方向，近幾年取得了較大進展，現綜述如下。

1 西醫治療

目前，一方面我們對缺血性中風機制的了解越來越深入，另一方面，有效的治療手段仍然缺乏，盡管在基礎研究上已取得多種有希望的治療方法，而臨床試驗的結果卻令人難滿意?，F今急性缺血性中風的治療方法有：限制梗死擴大和保護半暗帶，即主要通過超早期溶栓后血管再通限制梗死擴大，使用神經保護藥物保護半暗帶［2］。

從理論上講，迅速復流再通是急性缺血性中風治療成功的前提［3］，因此臨床首選還是以溶栓為主，雖然溶栓在一定程度上改善了缺血性中風患者的臨床預后，但應用中存在著出血的危險和其他諸如時間窗的限制［4］，加之梗死導致損傷的級聯反應和綜合因素，使提高缺血性中風的臨床療效遇到困難。

1.1 復雜的損傷級聯反應 腦缺血損傷的復雜性主要表現在：腦缺血類型的復雜性（包括局灶的或全腦的，完全的或不完全的，短暫的或永久的）和腦缺血損傷分子機制在時空變化上的復雜性以及各作用因子間相互影響的復雜性［5］。因此，迄今為止沒有一種理論能完全闡明腦缺血的損傷機制。

近年來研究表明，腦缺血損傷的病理機制是一種損傷級聯反應，涉及4個階段，即興奮性氨基酸毒性釋放，梗死區周圍去極化，炎癥和程序性細胞死亡［6］。

腦缺血損傷的分子機制十分復雜，各分子的作用并非孤立的，而是相互影響的。當損傷作用強于保護作用，就會出現腦缺血損傷的一系列病理變化。

1.2 短暫的治療時間窗 在對缺血發生、發展病理機制的深入理解中衍生出治療時間窗的概念。研究發現，腦缺血損傷包括病灶中心的壞死灶及其周圍的缺血半暗區。缺血半暗區的結局通常有兩個：一是經有效的治療使其轉為正常，二是繼續惡化最終成為壞死灶。從治療角度講，目前所有措施均是針對缺血半暗區。如未給予任何治療措施，腦缺血損傷后的半暗區繼續惡化最終導致壞死的自然過程通常為3h～4.5h［7］，此時間被認為是治療時間窗即最佳治療時間。

按照Pulsinlli等［8］的觀點，缺血性中風發病后，要使某種治療方法能夠減輕腦損傷的程度，促進機能恢復，改善長期預后，必須在一個限定的時間內進行，并將這一容許的時間界限稱為有效治療時間窗。

影響溶栓適應證選擇的主要因素是治療時間窗過于狹窄。目前對時間窗爭議較大［9］，一些學者提出不同患者缺血程度不同，治療時間窗應有所差別。STAIR在神經保護劑的臨床前研究規范中建議，評價藥物的療效，應該在卒中發作后給藥，并在治療時間窗有效［10］。臨床上無論溶栓治療還是神經保護治療，在有效時間窗內開始給藥可以有效減輕損傷，而超出此時間窗的治療，無明顯療效。

1.3 神經保護劑 應用神經保護劑治療的主要目的是干預前述腦缺血發生的病理生化級聯反應過程，防止或延遲細胞死亡。目前主要的神經保護劑與治療有：興奮性氨基酸受體拮抗劑、炎性反應抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、鈉離子通道阻斷劑、鉀離子通道激活劑、抗氧化劑及自由基清除劑、GABA受體拮抗劑、5－羥色胺受體拮抗劑、半胱天冬酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、亞低溫苯巴比妥類藥物誘導麻醉等［11］。具體的神經保護策略主要有：①興奮性氨基酸受體拮抗劑：如 MK－801作為甲基－D－天門冬氨酸拮抗劑，可以抑制鈣離子內流，能縮小缺血性病灶，明顯減輕神經元的損傷［12］。②鈣離子通道阻斷劑：如尼莫地平是臨床應用最廣泛的鈣離子通道阻滯劑，以往認為能減輕缺血性腦損傷，對神經元有保護作用［13］。③抗氧化劑及自由基清除劑，例如維生素C、輔酶Q10、褪黑素等。④炎性反應抑制劑。⑤其他，如神經營養因子、益智劑等也曾作為神經保護的方法進行研究。盡管神經保護劑種類繁多，發現的藥物數以百計，但經常規途徑的神經保護藥物治療腦缺血性損傷的效果不理想［14］，臨床無效或效果很差，而有些藥物因嚴重副反應，限制了臨床應用［15］。

單一神經保護劑治療急性缺血性腦卒中的不良反應，劑量和療程，治療時間窗等多種原因是造成臨床無效的關鍵因素［16］。腦缺血后損傷機制復雜，有多個病理生理環節參與，單一神經保護劑的療效受到限制，聯合應用作用于缺血后級聯反應不同環節的神經保護劑，共同阻斷腦缺血的發病機制，達到腦保護的目的，成為神經保護劑研究的新方向［17］。早期用神經保護劑可為溶栓治療贏得治療時間，減少再灌注引起的并發癥［18］。

1.4 干細胞療法 神經干細胞（NSC）移植不僅應用于治療神經變性疾病，而且用于治療腦缺血損傷。目前應用神經干細胞治療腦缺血策略有移植外源性和激活內源性NSC兩條途徑［19］。由于目前對NSC分化誘導機制的尚不十分清楚，實際應用中仍然存在著諸如免疫排斥等諸多問題。

干細胞移植治療腦缺血損傷是具有潛力的治療方法，但干細胞治療成功與否取決于多種因素：腦缺血狀態，包括部位、范圍、程度；供體細胞在移植前后的生存能力；技術問題，包括細胞的分離、培養、定點移植，以及生長因子是否能在體內誘導神經干細胞增殖、遷移和分化成為特定的細胞表型等；在骨髓移植治療中由于基質中存在許多基質細胞及各式因子，因而需分清是何種細胞和因子在起主要作用［20］。干細胞治療腦缺血損傷是一極具前景的研究方向，但要將這一技術真正應用于臨床，許多問題尚待解決。

隨著分子生物學研究的不斷深入，發現不僅在胚胎腦中而且在成年哺乳動物腦內均存在神經干細胞，這些細胞具有自我更新、繁殖、多向分化潛能，因而日益受到重視。研究發現在腦缺血時腦內自身的神經干細胞有活化、增殖現象。內源性NSC具有明顯的優勢：不存在倫理問題；無免疫原性；治療實施簡單易行；無動物致病基因干擾的可能；無致瘤性；通過激活內源性NSC具有一定的治療潛能；應用內源性NSC，有利于制定合理的治療規范和評價體系。因而應用內源性NSC治療腦缺血成為當前新的研究熱點。

2 中醫治療

中醫藥的理論基礎是整體觀，形神統一，辨證論治。中醫理論是一個唯象的功能原理系統，與西方傳統的還原論思想明顯不同。在新世紀和復雜性科學興起的新形勢下，中醫藥有可能與復雜性研究相互結合，取得新的進展。

2.1 缺血性中風發病機制的復雜性和發病后復雜的損傷過程，與中醫整體觀念下的辨證論治有吻合之處 缺血性中風的病理生理改變是一個動態發展過程，其各階段的臨床表現有所差異，而且由于每個患者就診距發病的時間不同，必須分期辨證治療。這樣中醫藥可以很好地介入。

有學者認為，缺血性中風的中西醫結合治療也存在治療時間窗的問題，醒腦開竅法和祛風通絡法為中風超早期及急性期治療的首選方法，活血化瘀法為中風壞死、軟化和恢復期的治療方法，而平肝潛陽法主要針對中風原發病的治療，應與其他各法聯合應用［21］。

2.2 中藥多靶點、多效應的特征使之將對抗、補充、整合調節融為一體 近年來，中藥及方劑多組分、多靶點、多效應的作用特點有了較多研究。

中醫藥治療中風病既阻抑腦缺血級聯反應的損傷，又調動機體自身的修復能力，作用于中風病的早期和恢復期的多個環節，具有改善微灌流、減輕腦損害、保護神經細胞作用，還能促進神經元機能聯系的重建［22］。

腦缺血后，機體也會做出應激反應，主動地產生神經保護作用，這種機體內在的對抗機制使機體能耐受一定程度的缺血損傷。如事先短暫的缺血或預適應可動員機體內在的防護能力，從而對隨后的嚴重缺血產生保護作用。而延長腦細胞耐受缺氧的時間和加強復流再通后腦細胞在復雜的病理生理過程中的生存能力，也就延長了腦缺血的治療時間窗，是治療成功的基本保證。研究表明中醫藥不僅可以對抗阻斷級聯反應中的某一或某些病理環節，而且重點在于能夠調節內源性活性物質的釋放［23，24］。

2.3 中醫藥在疾病發生、演變、干預治療中發揮“扳機樣”作用“未病先防、既病防變”是中醫藥治療學的特色，在腦缺血發生發展過程中，每一個階段都應該應用中醫藥。有研究表明，具有清熱瀉火作用中藥黃芩、梔子的提取物黃芩苷、梔子苷可誘導神經干細胞特異性分化成非成熟神經元，與具有活血化瘀作用中藥三七提取物三七總皂苷及補氣作用中藥黃芪提取物黃芪甲苷聯合應用，可以明顯提高成熟神經元比例。并明確提出不同治則中藥針對損傷后神經再生不同階段進行干預促進神經再生的觀點［25］。

盡管中藥發揮效應屬于“多因微效”［26］，是多個弱效應的整合作用，但療效卻是明確的。事實上，中藥的每種作用并非孤立存在，往往是在一種啟動因素的作用下，多種機制相互協同而發揮作用。而這種啟動因素往往可以稱其為“扳機樣”作用。

3 應用前景

綜觀缺血性中風的發病全過程，其特點具有病理因素的復雜性和病情變化的多樣性。中醫藥能作用于中風的超早期、早期、恢復期等多個環節，具有改善微灌流、減輕腦損害、保護神經細胞，還能促進神經元機能聯系的重建等作用。中醫藥以整體觀念、辨證給藥，采用中藥復方多作用靶點的特點作用于病灶，從而發揮療效。所以研究中醫藥在缺血性中風中的治療作用，如何與現代醫學配合，互補不足，具有重要的研究價值［27］。

大樣本的薈萃分析提示中醫藥防治急性缺血性中風具有巨大潛力，已經引起國際醫學界關注［28］。來源于中醫藥的神經保護劑研發應該是中醫藥治療中風的一個新切入點。受既往的影響，在病程上，中醫藥研究更多地涉及缺血性中風的恢復期治療，急性期治療相關研究近年來才得到重視［29，30］。而研究中有關中藥有效成分的研究較少，多數實驗設計針對的是一個成方，能在中藥或復方中提取出有效成分進行研究的鳳毛麟角。由于中藥成分的復雜性及科研手段的局限性，多數研究僅限于證明中藥在某個病理環節上有作用，而未能闡明其作用機制。在腦缺血損傷中藥神經保護機制研究中，應盡可能選擇結構清楚、純度較高的中藥有效成分，才會有所突破，促進創新中藥的誕生。

中西醫結合治療在缺血性中風急性期的治療中具有廣闊的前景。中醫的辨證論治，依據四診八綱、臟腑辨證；西醫則分類、分型、分期辨證，內容不同，但兩者整體觀念、動態觀點是一致的。從治療效果講，著眼點不同，療效標準不同，西醫講實驗指標，中醫講功能癥狀，但都具有效性，因此必將是長期并存［31］。其雖具中國特色，但大多缺乏頂層設計的規范指導。治療方法多樣性的主要原因是現有治療方法的安全性和有效性還不確定。在中醫藥防治中風的研究中，應學習和借鑒循證醫學的理念和方法，通過開展大樣本、隨機、對照臨床試驗［32］，優選出具有最佳科學證據的有效治療方法或方案，用于臨床實踐。

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