miRNA-30在腫瘤細(xì)胞中的作用

張騫 王錫山

microRNA(miRNAs)是一種長(zhǎng)度約為22核苷酸的非編碼的單鏈小RNA，由內(nèi)源基因編碼，主要功能是負(fù)性調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。從1993年 Lee和 Ambros［1］在 C．elegans中發(fā)現(xiàn)lin-4以來，至今發(fā)現(xiàn)的miRNAs已經(jīng)超過1 000種。成熟的miRNAs分子的形成過程包含若干個(gè)步驟:miRNAs基因通過RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄合成原始microRNA(primicroRNA)，pri-microRNA 具有5’端的帽子、3’端的polyA 尾的結(jié)構(gòu);pri-microRNA經(jīng)過兩次酶的剪切產(chǎn)生成熟的miRNAs。動(dòng)物 pri-microRNA第一次剪切在細(xì)胞核內(nèi)，經(jīng)Dorsha酶剪切產(chǎn)生大小約70個(gè)核苷酸并形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)的microRNA前體(pre-microRNA);pre-microRNA通過Ran-GTP依賴性核漿轉(zhuǎn)運(yùn)子Exportin5從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞質(zhì)中，Dicer酶將pre-microRNA剪切形成一個(gè)不完全配對(duì)的雙鏈RNA片段即microRNA和microRNA*雙體，其中一條形成成熟的21～23個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的microRNA分子，另一條則可能迅速降解。成熟的microRNA形成RNA誘導(dǎo)復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)，從而引起靶基因mRNA降解或翻譯抑制。miRNA與靶基因的mRNA 3’端非翻譯區(qū)(3’-UTR)完全或部分結(jié)合，使得mRNA降解或抑制翻譯產(chǎn)物的生成，從而參與調(diào)控個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞凋亡、增殖及分化。目前報(bào)道的miRNAs靶基因大約有5300個(gè)。一個(gè)miRNA可以與多個(gè)mRNA結(jié)合，而一個(gè)mRNA可以同時(shí)被多個(gè)miRNAs調(diào)節(jié)，據(jù)統(tǒng)計(jì)約30%的基因受到 miRNA的調(diào)節(jié)。

腫瘤是由細(xì)胞增殖和損傷細(xì)胞存活引起的。細(xì)胞本身有多種機(jī)制，調(diào)控細(xì)胞正常的分裂、分化和死亡。通過一系列基因的活化或沉默精確地調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。在腫瘤細(xì)胞當(dāng)中，可以選擇性的開啟或關(guān)閉某些癌基因、抑癌基因的功能。大部分癌基因和抑癌基因首先由DNA轉(zhuǎn)錄成RNA，然后再翻譯成相應(yīng)的蛋白，從而發(fā)揮對(duì)應(yīng)的生物學(xué)功能。而miRNAs可以通過與靶mRNA結(jié)合，來發(fā)揮類似于“抑癌因子”和“促癌因子”的功能。miRNA-30家族作為miRNA s的重要組成部分，在人類和動(dòng)物miRNA的功能研究中起著不容忽視的作用。miRNA-30包括miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d 和 miR-30e。這五個(gè) miRNAs可以分為三簇:miR-30a和 miR-30c-2，miR-30d和 miR-30b，miR-30e和 miR-30c-1［2］。

一、肝癌

肝細(xì)胞癌(hepatocute carcinoma，HCC)是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，尤其在東亞和南非地區(qū)是首要致死疾病。miRNA-30通過與靶基因作用可以影響HCC細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。Yao等［3］通過 qRT-PCR方法檢測(cè)到 miR-30d在HCC細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，Transwells實(shí)驗(yàn)表明miR-30d可以促進(jìn)體外HCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明miR-30d可以促進(jìn)HCC肝內(nèi)和肺轉(zhuǎn)移。結(jié)合生物信息學(xué)方法和構(gòu)建熒光素酶載體等，證實(shí)Galphai2(GNAI2)為其靶基因。并且Galphai2(GNAI2)在HCC細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，且具有抑制HCC細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的能力。miR-30d通過負(fù)向調(diào)節(jié)Galphai2的表達(dá)可以促進(jìn)HCC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Anuradha Budhu等［4］通過對(duì)241例HCC患者的根治切除標(biāo)本分析，通過qRT-PCR篩選出了20個(gè)差異表達(dá)的miRNAs，其中 miR-30c、miR-30a和 miR-30e的表達(dá)是下降的，并且miR-30c為表達(dá)水平較低的miRNAs之一。通過對(duì)轉(zhuǎn)移和生存率的分析，發(fā)現(xiàn)miR-30c、miR-30a和miR-30e與轉(zhuǎn)移成負(fù)相關(guān)，和生存率成正相關(guān)。

二、乳腺癌

Yu等［5］的研究表明miR-30家族可以與其靶基因Ubc9(ubiquitin-conjugating enzyme 9)和 ITGB3(integrinb3)作用，來影響乳腺腫瘤起始細(xì)胞(tumor-initiating cells，BT-Ics)的活性。miR-30在BT-ICs中表達(dá)減少，Ubc9和ITGB3的表達(dá)上調(diào)。miR-30可以通過減少Ubc9的表達(dá)來抑制BT-ICs的自我更新能力，而通過沉默ITGB3誘導(dǎo)BT-ICs的凋亡。Li等［6］通過微陣列比較基因組雜交技術(shù)(Array-based comparative genomic hybridization，array-CGH)和功能文庫(kù)篩選方法(Functional Library Screening)對(duì)109例卵巢癌和73例乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)miR-30d表達(dá)增加。體外實(shí)驗(yàn)表明miR-30d可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng);抑制miR-30d可以觀察到細(xì)胞周期明顯停滯在G0/G1期;同時(shí)觀察到典型的衰老形態(tài)細(xì)胞;miR-30同時(shí)可以減少caspase-3的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的凋亡;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明抑制miR-30d可以抑制腫瘤的生長(zhǎng);結(jié)合生物信息學(xué)的方法證實(shí)caspase-3可能為miR-30d的靶基因。EMT(epithelial-metastasis transition)是腫瘤轉(zhuǎn)移中常見過程，E-cadherin在EMT的過程中發(fā)揮了重要的作用，在EMT過程中E-cadherin的表達(dá)下降，而N-cadherin的表達(dá)增加。Cheng等［7］的實(shí)驗(yàn)表明miR-30a與其靶基因Vim作用，可以抑制乳腺癌細(xì)胞系Hs578T和MDA-MB-231的EMT過程，抑制侵襲和轉(zhuǎn)移能力，且miR-30a的低表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后成負(fù)相關(guān)。Zhu等［8］的研究表明在乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-468和MCF-7中，miR-30a可以負(fù)向調(diào)節(jié)beclin-1的mRNA和蛋白的表達(dá)。通過與beclin-1作用，miR-30a可以減少beclin-1介導(dǎo)的細(xì)胞自噬，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。除此之外，miR-30b在治療方面也有一定的作用。Ichikawa等［9］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過曲妥珠單抗的處理，表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)陽性的乳腺癌細(xì)胞系SKBR3和BT474中，miR-30b的表達(dá)上調(diào)。并且miR-30b可以抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，使細(xì)胞周期停止在G1期，并且他們找到了相關(guān)的靶基因細(xì)胞周期蛋白E2(cyclin E2，CCNE2)。Wu 等［10］發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌手術(shù)切除標(biāo)本中，Ubc9的表達(dá)增加;結(jié)合生物信息學(xué)的方法驗(yàn)證了miR-30e可以抑制Ubc9的表達(dá);在乳腺腫瘤標(biāo)本中miR-30e的表達(dá)下降，而外源性的miR-30e可以抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。

三、肺癌

Kumarswamy等［11］發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中E-cadherin和miR-30a表達(dá)呈正相關(guān)。具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性的肺癌細(xì)胞系轉(zhuǎn)染miR-30a后，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，伴隨Snai1的表達(dá)下降和E-cadherin的表達(dá)升高。應(yīng)用雞胚轉(zhuǎn)移檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)miR-30a抑制體內(nèi)水平的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。并且miR-30a在大部分檢測(cè)的NSCLC標(biāo)本中表達(dá)下降。結(jié)合生物信息學(xué)和螢光素酶載體等方法證實(shí)Snai1可能是miR-30a的靶基因。miR-30a在判斷預(yù)后方面也有一定的作用，Hu等［12］對(duì)30個(gè)生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者和30個(gè)生存時(shí)間較短的患者血清進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了四種差異表達(dá)的miRNA，分別為miR-486、miR-30d、miR-1和miR-499。其中miR-30d高表達(dá)的患者生存時(shí)間較短。Garofalo等［13］對(duì)miRNAs在耐藥性方面的作用進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)在NSCLC中，由EGFR和MET受體介導(dǎo)的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)抵抗的過程中，miR-30b、miR-30c、miR-221和 miR-222的表達(dá)增加，誘導(dǎo) NSCLC對(duì)TKIs的耐藥性增加，結(jié)合生物信息學(xué)和螢光素酶載體等方法證實(shí)BIM(BCL2-like 11)和APAF-1(apoptotic peptidase activating factor 1)可能是相關(guān)的靶基因。Wu等［10］發(fā)現(xiàn)，在肺癌組織中，Ubc9的表達(dá)增加，利用生物信息學(xué)和螢光素酶載體等方法驗(yàn)證了miR-30e可以抑制Ubc9的表達(dá)，進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)本中miR-30e的表達(dá)下降，而外源性的miR-30e可以抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而發(fā)揮類似于抑癌因子的作用。

四、消化系統(tǒng)腫瘤

除了卵巢癌和乳腺癌之外，Li等［6］發(fā)現(xiàn)miR-30d在結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116中表達(dá)上調(diào);miR-30d可以促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng);抑制miR-30d可以觀察到細(xì)胞周期明顯停滯在G0/G1期;細(xì)胞產(chǎn)生典型的衰老形態(tài);miR-30可以減少caspase-3的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的凋亡;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明抑制miR-30d可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。所以caspase-3可能是其靶基因。Mosakhani等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，在含有野生型 KRAS和 BRAF基因的抗EGFR難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，miR-30b和miR-30c與結(jié)腸癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。在生存時(shí)間較短的患者標(biāo)本中，miR-30b和miR-30c的表達(dá)增加，提示了miR-30b和miR-30c在判斷預(yù)后中的作用。長(zhǎng)期幽門螺桿菌的感染可以導(dǎo)致胃癌的發(fā)生［26］。最近的一篇文章報(bào)道了miR-30b在促進(jìn)幽門螺桿菌生長(zhǎng)方面的作用。Tang等［19］發(fā)現(xiàn)miR-30b可以與其靶基因ATG12和BECN1作用，抑制細(xì)胞的自噬作用，使得細(xì)胞內(nèi)的幽門螺桿菌可以逃避自噬對(duì)它的清除，使幽門螺桿菌的感染持續(xù)存在，最終可能導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。Joglekar［20］等發(fā)現(xiàn)miR-30族可以通過抑制Vimentin和Snail1的轉(zhuǎn)錄從而抑制胰腺上皮細(xì)胞EMT過程。

五、黑色素瘤

Gaziel-Sovran等［15］報(bào)道了miR-30b和30 d在黑色素瘤中的作用。他們發(fā)現(xiàn)miR-30b和30 d與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)時(shí)間和存活時(shí)間有關(guān)。通過抑制其靶基因N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)還原酶GALNT7的表達(dá)促進(jìn)了黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力、增加了IL-10的表達(dá)從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞的失活，起到了免疫抑制的作用。miR-30還可以通過促進(jìn)細(xì)胞的衰老來抑制腫瘤的發(fā)生。

六、宮頸癌、卵巢癌

Martinez等［16］發(fā)現(xiàn)在HeLa細(xì)胞系中，由視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，Rb)誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老可以促進(jìn)miR-30族的表達(dá)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)miR-30可以與其可能的靶基因BMyb作用，抑制細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞的衰老以及抑制DNA的合成。Bridge等［17］發(fā)現(xiàn)了miR-30在血管增殖方面的作用。在卵巢細(xì)胞系LEC中miR-30b可以導(dǎo)致體外模型中血管數(shù)量和長(zhǎng)度增加。DLL4(Delta-like 4)屬于Notch家族的一個(gè)細(xì)胞膜結(jié)合的配體，在血管發(fā)展和生成中起著重要的作用。miR-30b和miR-30c可以與DLL4作用，增加血管的生成。Kumar等［18］發(fā)現(xiàn)miR-30d可以抑制TP53基因，從而下調(diào)p53蛋白的表達(dá)。因此，miR-30d可以抑制細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)胞周期停止和細(xì)胞的衰老，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

七、其他腫瘤

Quintavalle等［21］研究發(fā)現(xiàn)了 miR-30b和 miR-30c在腦膠質(zhì)瘤中的作用。在對(duì)抗腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)的配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)中，miR-30b和miR-30c的表達(dá)上調(diào)，經(jīng)過驗(yàn)證miR-30b和miR-30c作用其靶基因caspase-3發(fā)揮TRAIL抵抗的功能，并且這種作用在肺癌細(xì)胞中也有體現(xiàn)。Chang等［22］的實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-30e和miR-30c受到Myc調(diào)節(jié)。Myc可以與它們的啟動(dòng)子結(jié)合，抑制miR-30e和miR-30c的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤尤其是淋巴瘤的發(fā)生。Wszolek等［23］篩選了在侵襲性和非侵襲性膀胱尿道上皮癌(urothelial carcinoma of the bladder，UCB)中差異表達(dá)的 miRNAs。發(fā)現(xiàn)在非侵襲性的UCB中，miR-200c、miR-141和miR-30b顯著減少，應(yīng)用這三個(gè)miRNAs來進(jìn)行對(duì) UCB的診斷，其敏感性可以達(dá)到100%，特異性達(dá)到96．2%。在鼻咽癌中，miR-30e聯(lián)合其他四個(gè)miRNAs同樣具有判斷預(yù)后的作用。并且miR-30e與鼻咽癌的無疾病生存(disease free survival，DFS)成正相關(guān)［24］。Braun等［25］研究了 miR-30 在甲狀腺癌中(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)的作用。發(fā)現(xiàn)miR-30d和miR-30e在ATC中表達(dá)顯著減少。通過分析miR-30d和miR-30e可以導(dǎo)致ATC細(xì)胞形態(tài)的改變以及波形蛋白(vimentin)表達(dá)下降;抑制miR-30d和miR-30e可以促使ZEB表達(dá)增加，促進(jìn)EMT的過程;miR-30d和miR-30e可以抑制ATC細(xì)胞的體外侵襲能力;并且miR-30d和miR-30e可以抑制腫瘤壞死因子β受體 1(tumor-necrosis factorβ，TGFBR1)和 SMAD2的表達(dá)。

綜上所述，miR-30通過對(duì)靶基因的調(diào)控，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，參與腫瘤細(xì)胞的侵襲、血管浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。隨著對(duì)microRNA功能和作用機(jī)制研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)microRNA與其所調(diào)控的靶基因之間存在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，一個(gè)microRNA分子可能調(diào)控多個(gè)基因的表達(dá)，一個(gè)基因也可能接受多個(gè)microRNA分子的調(diào)控。而microRNA自身的表達(dá)也受多種機(jī)制的調(diào)控，在細(xì)胞內(nèi)，microRNA既可通過調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)其自身的表達(dá)也受細(xì)胞內(nèi)某些信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)控，可能形成一個(gè)封閉的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)控環(huán)路。深入研究microRNA相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將有助于進(jìn)一步揭示腫瘤的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，為腫瘤的治療提供新的視角。由于microRNA可同時(shí)調(diào)控多個(gè)基因，其在細(xì)胞生物學(xué)中的意義顯得尤為突出，miR-30族是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類microRNA，目前發(fā)現(xiàn)其可以靶向的腫瘤相關(guān)基因有:Galphai2、ITGB3、Smad2、TGFBR1、p53［27-28］、B-myb、DLL4、Snail 1、MYCN［29］。miR-30不僅調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而且可能在腫瘤血管生成和腫瘤干細(xì)胞中也具有重要作用，因此隨著研究的不斷深入，miR-30可能會(huì)成為腫瘤臨床治療的一個(gè)潛在手段。

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