脂肪細胞因子與妊娠期高血壓疾病的研究進展

王敏 其木格

(內蒙古醫科大學，010110)

脂肪細胞因子與妊娠期高血壓疾病的研究進展

王敏 其木格

(內蒙古醫科大學，010110)

脂肪細胞因子；妊娠期高血壓疾病；孕產婦

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是以全身小血管痙攣為基本病理生理變化的妊娠期特有疾病。發病率我國9.4%～10.4%，國外7%～12%[1]。本病嚴重威脅母嬰健康，是產科領域引起孕產婦和圍產兒死亡的主要原因之一。其病因復雜，至今尚未完全闡明，目前有些研究表明[1]可能與以下因素有關：異常滋養細胞侵入子宮肌層，遺傳易感性，滋養細胞分化異常及胎盤淺著床，血管內皮受損，胰島素抵抗等。子癇前期(preeclampsia，PE)是指妊娠20周后出現的以高血壓、蛋白尿以及水腫等為主要癥狀的一組臨床綜合征[2]，特別于妊娠晚期發展呈最嚴重而緊急情況時，以抽搐及昏迷為特點，在妊娠期高血壓疾病基礎上伴有頭痛、頭暈、眼花、上腹不適、惡心等癥狀，預示子癇即將發生的階段。該疾病易并發心臟病，多出現以左心衰為主的全心衰竭現象，氣急，紫紺，端坐呼吸，大量粉紅色泡沫痰，兩肺濕音等癥狀；腦血管意外如腦出血，腦血栓形成，蛛網膜下腔出血，該并發癥是子癇前期——子癇死亡第一原因，占42.9%；還可出現腎功能衰竭、胎盤早剝，嚴重者可出現以溶血、肝酶升高、低血小板綜合征為主要表現的HELLP綜合征。大多數妊娠期高血壓患者隨妊娠繼續病情加重，分娩后癥狀隨之減輕并逐漸消失，但與此同時妊娠期高血壓疾病患者產后患高血壓、心力衰竭、血栓栓塞及2型糖尿病等心血管疾病和代謝性疾病的風險顯著增高。

脂肪組織不僅是主要的能量儲存器官，還是人體最大的內分泌器官，除了調節脂肪量和養分平衡，還釋放大量的生物活性介質調節血壓、血脂和糖代謝，同時還參與炎癥的起始與消退以及動脈粥樣硬化的形成。脂肪組織能分泌多種脂肪因子，它們參與調節脂肪細胞的分化，例如脂聯素、網膜素、抵抗素、視黃醇結合蛋白4及最新發現的趨化素等。這些脂肪因子與代謝綜合征密切相關，近年來許多研究發現脂肪因子在孕期對孕婦的脂代謝調節、胰島素抵抗及炎癥的形成起著重要作用，它們可能通過多種生物活性作用參與妊娠期高血壓疾病的發生與發展。

1 脂聯素(adiponectin)

脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質，是脂肪組織基因表達最豐富的蛋白質產物之一，大量存在于血液循環中。人體內的脂聯素由244個氨基酸組成，分子量為30 KD。脂聯素是一種胰島素超敏化激素，其生物活性是以單聚體和三聚體的形式來表達，它們可以特異性結合骨骼肌或肝臟細胞膜上的G蛋白偶聯一型或二型脂聯素受體，進而促進脂肪酸氧化和糖代謝，明顯加強胰島素的糖原異生作用，減少肝臟內源性葡萄糖的生成，起到胰島素增敏作用。Ouchi等發現脂聯素可以降低單核細胞的粘附作用，具有抗動脈粥樣硬化的作用。此外，脂聯素可抑制TNF-α、CRP和IL-6等炎癥介質對血管內皮細胞的損傷作用[3-4]，同時能夠促進血管內皮的修復，通過免疫組化法發現在受損的血管壁上可以檢測出脂聯素，而未損傷的血管壁上則沒有測出。由此可以看出，脂聯素參與調節內皮細胞炎癥反應、糖代謝和內皮細胞功能的病理生理過程，與炎癥反應、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化等均有密切關系。

研究人員發現妊娠期高血壓疾病患者血清中脂聯素水平比正常孕婦低，而在子癇前期患者中降低的更加明顯，并且血漿脂聯素水平與孕婦年齡、孕周、體重指數、收縮壓和尿蛋白呈明顯的負相關[5]，提示脂聯素水平低與發生妊娠期高血壓疾病特別是子癇前期密切相關。當然，在對脂聯素的研究中也有相反的結論：Ramsay等[6]的研究中，妊娠期高血壓疾病孕婦的血脂聯素水平升高達47%。對這一反常的結果，Ramsay認為這可能由過度的非特異性的脂肪細胞脂解作用引起，也可能是促進脂肪利用，對造成內皮細胞損傷和子癇前期功能紊亂的炎癥反應的反饋調節作用所致。Hendler等[7]的研究指出重度子癇前期且BMI超過25的患者血漿脂聯素水平降低，但在正常體質量的子癇前期患者中血漿脂聯素水平升高。因此，脂聯素在妊娠期高血壓疾病中的發病機制及病理生理中作用并未十分明確，需要更進一步研究。

2 網膜素

網膜素于2003年首次由美國馬里蘭大學Yang等在網膜脂肪組織中發現的一種特異性激素類脂肪因子，其基因定位于染色體1q22-q23，包含8個外顯子和7個內含子，由313個氯基酸組成。網膜素有兩種亞型，人血漿循環中網膜素是以網膜素-1的形式存在，網膜素的基因水平正是通過人血清中網膜素-1的水平來體現的。其表達的水平與肥胖及胰島素抵抗呈負相關，而與脂聯素和高密度脂蛋白水平呈正相關[8]。網膜素-2主要可表達于小腸、肺、心臟、卵巢和胎盤[9-10]。網膜素參與調控機體的內分泌、能量代謝及炎癥的發生發展。研究發現網膜素可以促進脂肪細胞對胰島素介導的葡萄糖的攝取作用，并促進胰島素受體后信號通路十的絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)磷酸化以提高胰島素的敏感性[10]，從而增強了葡萄糖的轉運及代謝。Yamawaki等人在利用TNF-α誘導血管內皮細胞產生炎癥反應的研究中發現，網膜素通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)來促進NO的生成，而生成的NO可抑制TNF-α誘導的環氧合酶-2(COX-2)的表達水平，從而發揮其抗炎作用[11]。另外，網膜素對血管還有舒張作用，有動物實驗發現[12]，將網膜素注入大鼠主動脈內，出現了去甲腎上腺素縮血管作用被抑制的現象。舒張血管的作用也是由于網膜素能夠使血管內皮細胞中一氧化氮合酶被激活同時產生NO，從而舒張血管。妊娠期高血壓疾病中由于多種病理性變化使得舒張血管的功能減弱，NO釋放減少使血管內皮增強對壓力的反射出現血壓升高。而機體為了適應這樣的變化刺激產生大量的NO，當NO含量升高到一定程度時反而使網膜素生成減少，由此進入惡性循環造成血管收縮導致高血壓。對妊娠期高血壓疾病的研究中發現[13]，網膜素在人血清中的表達與患有妊娠期高血壓疾病的病情嚴重程度呈負相關，病情越重網膜素含量越少。因此通過介紹網膜素具有胰島素增敏、抗炎及血管保護作用提示該脂肪因子在妊娠期高血壓疾病中可能起到一定的保護作用，但它們之間的關系仍需要深入的研究。

3 抵抗素(resistin)

抵抗素，也叫脂肪細胞分泌因子(ADSF)，是一種多肽類蛋白質，主要由白色脂肪組織分泌。人的抵抗素基因位于19號染色體上，mRNA全長476個堿基。人抵抗素由108個氨基酸殘基組成。人抵抗素蛋白在脂肪細胞、胎盤血液的單核細胞和骨髓組織中均有表達，而在妊娠婦女體內抵抗素在胎盤組織中表達最為豐富，主要分布在滋養層細胞中，可以調節妊娠期胰島素的敏感性。由于胎盤能大量合成、分泌抵抗素，因此正常妊娠時孕婦血清抵抗素水平大約從妊娠第11～14周開始隨著妊娠進展逐漸升高。有實驗表明妊娠期高血壓疾病患者血清抵抗素水平均明顯高于正常孕婦組，其中重度子癇前期患者血清抵抗素水平升高更為明顯，妊娠期高血壓疾病患者抵抗素水平與胰島素抵抗指數呈顯著正相關。提示隨著妊娠期高血壓疾病臨床癥狀的加重，抵抗素水平升高，胰島素抵抗也隨之加重。而在有的實驗中卻出現了相反的結論：妊娠期高血壓患者血清中抵抗素的表達水平明顯低于正常妊娠婦女，在對胎盤組織中抵抗素的測定中也出現了相同的結論。目前對抵抗素在妊娠期高血壓疾病的研究中還有比較大的爭論，它在疾病中的作用機制也有多種不同的說法，因此還需要更進一步的研究。

4 視黃醇結合蛋白4(RBP4)

RBP4于2005年由Yang等[14]提出是一種新的脂肪因子，RBP4位于染色體10q23-q24，由RBP4基因編碼，主要功能可實現維生素A的細胞內轉運代謝，與糖脂代謝的調節及胰島素抵抗(IR)有重要關系。在Yang的研究中發現RBP4可能通過抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性、胰島素受體底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，誘導磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表達，參與IR和糖耐量異常的發生。隨后又有不少研究表明RBP4水平均與IR呈正相關，并且與代謝綜合征相關指標[包括體重指數(BMI)、腰臀比、三酰甘油、收縮壓]也呈正相關，與高密度脂蛋白負相關。Katharina等[15]實驗中在正常妊娠時，RBP4隨著妊娠的進展而升高，且與胰島素抵抗程度增加相一致。他認為在正常妊娠時RBP4隨著妊娠的進展而升高的原因是：①在妊娠時，血循環中的RBP4不僅來自肝細胞和脂肪細胞，胎盤細胞也能分泌，故RBP4在妊娠中的升高可能與胎盤面積的增大有關；②由于妊娠期胎盤分泌的泌乳素、雌激素、孕酮和胎盤胰島素酶等激素的作用，導致幾乎所有妊娠個體均有IR，并且隨著妊娠的進展，機體胰島素抵抗逐漸增加。在妊娠期高血壓疾病的研究中，妊娠期高血壓疾病患者血清中的RBP4水平高于正常妊娠婦女。因此有學者認為可能與胰島素抵抗和高胰島素血癥有關，而妊娠期高血壓疾病與胰島素抵抗的關系有可能是通過RBP4升高來聯系的。不過，Stepan等[16]的研究卻發現在相同孕周，妊娠期高血壓疾病患者與正常妊娠婦女血中RBP4水平無顯著差異，并不支持RBP4在子癇前期發病中的作用。

5 趨化素(chemerin)

chemerin于2007年被首次確認為一種新的脂肪因子，其mRNA在脂肪組織中高表達[17]，調節脂肪細胞分化并與代謝綜合征發病相關，也稱為他扎羅汀誘導基因2(tazarotene induced gene2，TIG)。人類chemerin編碼基因全長3 289 bp，位于染色體7q36.1，由4個外顯子和3個內含子組成。chemerin在人體的多種組織廣泛表達，在脂肪組織、腎上腺、肝臟、肺、胰腺、胎盤、卵巢、皮膚等都有表達，其中主要表達于白色脂肪組織、肝臟和肺[18]。chemerin作為新發現的脂肪細胞因子，在天然免疫和適應性免疫、炎癥的起始和消退、脂肪形成與脂質代謝中都有一定作用，與炎癥、免疫、IR、T2DM、GDM和肥胖等相關。

在前脂肪細胞——3T3-L1細胞，chemerin以自分泌和旁分泌的方式釋放，結合鄰近的chemerinR，通過增強胰島素刺激引起的葡萄糖攝取，同時增強IRS1酪氨酸的磷酸化水平，增強胰島素刺激信號，從而調節脂肪組織胰島素的敏感性。研究發現在人骨骼肌細胞，chemerin能誘導骨骼肌細胞產生胰島素抵抗，可使胰島素受體后信號轉導通路障礙，導致胰島素抵抗的發生，抑制糖攝取[19]，同時chemerin的促脂解作用會使游離脂肪酸的釋放增加，而加重胰島素抵抗。chemerin和細胞膜上的chemerinR結合后活化細胞內的抑制性G蛋白，抑制腺苷酸環化酶的活性，從而抑制cAMP積聚，并誘導細胞內鈣離子釋放，使細胞內鈣離子濃度增加，血管收縮[17，20]。chemerin還是強有力的血管內皮再生因子，能誘導內皮細胞MMP-2和MMP-9的明膠分解活性、活化血管生成和細胞存活的關鍵通路PI3K/Akt和MAPKs途徑，介導血管的生成。羧肽酶B作為纖維蛋白溶解抑制劑，能阻斷纖溶酶的產生，而纖溶酶能減弱循環chemerin的活性，提示chemerin可能是內皮細胞損傷時的分子標志物[21]。chemerin血清濃度與炎癥介質高敏C反應蛋白、IL-6、TNF-α呈正相關，而與具有血管保護作用的HDL-C呈負相關。炎癥介質可損傷血管內皮細胞，導致血管出現痙攣性收縮等病理生理改變。chemerin在腎臟高表達，在結構上與半胱氨酸蛋白酶抑制劑、抗菌肽、激肽原相似[22]。腎臟是血壓調節的關鍵器官，半胱氨酸蛋白酶抑制劑是腎損傷的重要標志物，而激肽原的蛋白水解產物緩激肽是體內最強的的血管舒張物質之一，這些都提示chemerin可能是新的血壓調節劑。

綜上所述，目前認為脂聯素、網膜素、抵抗素、RBP4及chemerin等脂肪細胞因子與妊娠期高血壓疾病發生和發展密切相關，但具體機制尚不清。深入研究脂肪細胞因子生物學功能及其在妊娠期高血壓疾病發生發展中的機制和意義，為明確妊娠期高血壓疾病的發病機制、早期診斷及預防提供新的依據，從而指導該病的治療，改善母兒預后。

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1005-619X(2013)05-0418-03

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