胰腺癌內科診治進展

郭曉鐘

·專家論壇·

胰腺癌內科診治進展

郭曉鐘

胰腺導管上皮細胞癌(簡稱胰腺癌)是一種致死性極高的疾病，其發病率/死亡率可達1/0.99。據統計，2011年全球約有27.6萬例患者死于胰腺癌，且發病率逐年增加。美國2012年胰腺癌新發病例43920例，死亡病例37390例，占全部癌癥死因的第4位[1]。我國胰腺癌發病率占男性第9位；死亡率占男性第6位，女性第7位。因此，胰腺癌已成為一種嚴重危害人類健康的疾病。本文旨在回顧近期胰腺癌內科診治的研究進展，為胰腺癌的進一步研究提供參考和思路。

一、胰腺癌的診斷研究進展

(一)危險因素和預警癥狀越來越受到關注

早期發現胰腺癌，對胰腺癌的治療和預后有重要的指導意義。但多數胰腺癌患者缺乏特異性癥狀，最初僅表現為上腹部不適，隱痛，易與其他消化系統疾病混淆。通過臨床觀察，發現了一些得到共識的預警癥狀，40歲以上有下列任何表現的患者需高度懷疑胰腺癌的可能性，如果患者是嗜煙者更應高度重視。(1)不明原因的梗阻性黃疸。(2)近期出現無法解釋的體重下降>10%。(3)近期出現不能解釋的上腹或腰背部疼痛。(4)近期出現模糊不清又不能解釋的消化不良癥狀，內鏡檢查正常。(5)突發糖尿病而又無誘發因素，如家族史、肥胖。(6)突發無法解釋的脂肪瀉。(7)自發性胰腺炎的發作。

(二)理論研究提供新思路

隨著生物醫學研究的不斷進步，研究方法和技術的創新，胰腺癌的基礎和轉化性研究取得重大進展，某些研究成果甚至顛覆了傳統觀點，為胰腺癌的預防、診斷和治療提供了新的思路和方法。

1．胰腺癌從發生到致死或經歷20年：胰腺癌的發生與發展是遺傳和表遺傳突變不斷積累的過程。

近年來，全基因組測序研究分析推測胰腺癌進展過程中各階段的時間截點，發現從腫瘤發生過程開始到具備所有原發灶所含基因突變的細胞出現，所需時間平均為11.7年；平均再經過6.8年，首次出現具備所有轉移灶所含基因突變的細胞；此后平均2.7年，患者才會病死[2]。這顛覆了胰腺癌在早期即發生轉移的傳統觀點，提示醫師將擁有一個很寬的時間窗對胰腺癌進行預防、早期診斷和治療。故須加強胰腺癌早期診斷標志物的研究。

2．立體全面地探索基因或因子在胰腺癌中的作用：我們通過對包括PTEN、DPC4、KAI1等胰腺癌相關基因的持續研究發現，這些基因的表達缺失可促進胰腺癌細胞增殖，抑制凋亡、自噬、侵襲、遷移。而對EF-VEGF、ME491、MRP-1等相關作用的研究在豐富了胰腺癌惡性表型的研究思路的同時，也逐漸發現了它們之間的可能關系：不同基因或因子的改變對胰腺癌相同惡性表型具有相似作用，而同一基因或因子對不同惡性表型有不同的調節作用新理論。此理論對篩選應用于胰腺癌的臨床診斷的靶點提供了新依據。

3．多層面標志物應用于胰腺癌診斷：miRNA在胰腺癌患者的血清中存在表達差異，例如miRNA-196a、miRNA-200a和miRNA-200b可能成為早期診斷的標志物[3-4]。基因標志物中，KAI1基因對胰腺癌早期轉移的預測意義得到了一定的理論研究支持[5]。8個分布于3個染色體區域的單核苷酸多態性(SNP)與胰腺癌的發病風險增高相關；兩個SNP 位于染色體13q22.1的非轉錄區及Kruppel樣轉錄因子KLF5和KLF12之間；KLF5在胰腺癌中過表達，介導非KRAS/RAF/MAPK/ERK 信號轉導通路。在蛋白水平，相對于其他標志物UL結合蛋白2(ULBP2)與糖類抗原-199(CA-199)聯合診斷胰腺癌結果最佳(P<0.0001)。 神經元正五聚蛋白2(NPTX2)甲基化用于早期診斷的特異性80%，敏感性76%[6]。胰腺星狀細胞活化后產生的膠原纖維星型細胞蛋白(GFAP)及palladin亞型特異性蛋白對胰腺癌的診斷有一定的作用。在胰液中，基質金屬蛋白酶9(MMP-9)在胰腺癌患者中表達上調，提示其可能成為胰腺癌早期診斷的標志物[7]。

二、胰腺癌的內科治療研究進展

(一)研究思路

2011年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)的胰腺癌診治指南，更強調診治過程中的多學科合作，特別是病理證實的病例；強調對體能狀態進行全面評估，包括美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分、疼痛控制、膽道是否通暢及患者的營養攝入情況；在推薦吉西他濱為基礎治療的同時，重新認識了氟尿嘧啶類藥物(如5-FU及卡培他濱)在胰腺癌治療中的地位，尤其是在選擇二線治療時；更多鼓勵醫師推薦患者參加臨床研究[8]。

(二)綜合治療

目前，個體化治療越來越受到關注，外科、腫瘤科、內科、介入科醫師共同合作制定更符合不同患者的治療方案也就顯得尤為重要。對此，沈陽軍區總醫院提出了五師服務臨床的方案，即執業醫師、護師、藥師、營養師、心理咨詢師對就診患者進行綜合診治，制定藥物、營養、心理治療的綜合方案，目前上述治療的具體療效正在分析研究中。在進行全身或局部化療前，掌握患者的身體狀況是重要的前提條件，體力狀況依據ECOG評分標準。一般認為活動狀況3、4級的患者不適宜進行化療。

(三)分級制定化療方案

根據胰腺癌患者的病理分期，或者胰腺癌個體細胞的分子特征選擇合適藥物的個體化治療是目前研究的主要方向。

1．局部晚期胰腺癌：臨床中約25%患者診斷時處于此期，其中位生存期約為9個月。針對該期的胰腺癌患者，體力狀態評分較好，且無遠處轉移的患者同步化療效果肯定，而體力狀態評分差的患者則建議應用吉西他濱等單藥治療方案。

約60%的患者確診時已存在轉移。替吉奧(S-1)單藥對此期患者的治療研究顯示，其療效并不劣于吉西他濱單藥，且前者可口服給藥，血液學毒性反應較小，該藥已受到臨床應用的關注。另一項應用白蛋白+紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究取得進展，生存期為12.2個月，突破了1年，且對于高表達SPARC蛋白的患者，白蛋白+紫杉醇+吉西他濱組的生存可達17.8個月。目前，白蛋白+紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究正在進行中。

2．分子靶向藥物治療：以胰腺癌的不同分子標記物為靶向進行藥物治療是提高化療效果的理想手段。西妥昔單抗是一種表皮生長因子受體(EGFR)單克隆抗體，干擾EGFR介導的信號轉導通路，從而促進細胞凋亡，抑制腫瘤生長。其與吉西他濱聯合治療晚期胰腺癌至少有相加作用。埃羅替尼通過抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號轉導通路而發揮作用。厄洛替尼+帕尼單抗雙重抑制EGFR信號轉導通路聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌的臨床研究證實，患者的生存期可延長至8.4個月。靶向胰島素生長因子受體1(IGFR-1)單克隆抗體的Ⅱ期臨床研究結果顯示，ganitumab(IGFR-1單克隆抗體)聯合吉西他濱可增強吉西他濱的療效，改善進展期胰腺癌患者的預后。

(四)免疫治療

外源性細胞因子治療是指將具有抗瘤活性的細胞因子通過一定途徑直接注入荷瘤機體，發揮抗瘤效應。熱休克蛋白(heat stress protein，HSP)在胰腺癌中高表達，且能抑制胰腺癌細胞的凋亡，分離腫瘤組織中的腫瘤抗原-熱休克蛋白復合物后，可與MHC-l類分子結合，被機體免疫系統所識別，可應用為腫瘤疫苗。在粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子等存在的條件下，從轉移性神經內分泌胰腺癌患者的外周血單核細胞中分離出樹突狀細胞(DC)，注入患者皮下，能產生抗瘤效應的細胞毒性T細胞，表明這種過繼性免疫治療對腫瘤生長的顯著性抑制。

(五)放射治療

針對胰腺癌患者腫瘤的位置、形狀、大小精確制定個體化治療方案在放射治療方面顯得尤為重要。三維適形放射治療使高劑量區的劑量分布與腫瘤靶區形狀相適應，使腫瘤獲得比傳統放射治療更多的劑量，而周圍正常組織器官可以得到有效保護。有報道顯示，應用此放療的患者1、2年生存率為55.6%和27.8%，明顯高于常規放療的33.3%和9.4%，強調該放療能更好地提高腫瘤局部的放射劑量，有效地降低腫瘤周圍放射敏感組織的劑量。對于早期局限性胰腺癌采用這一技術有可能獲得根治效果。精確放射治療技術是以螺旋CT精確定位下的立體定向等中心非共面旋轉照射技術，將射線聚焦于胰腺病灶區。中晚期胰腺癌在失去手術機會時選擇立體定向放射治療可以有效地控制腫瘤生長，可解除梗阻，明顯提高患者的生存質量。

(六)介入治療

經血管介入治療可區域灌注化療藥物，還可應用放射性物質植入，采用放射源在腫瘤內直接對腫瘤進行照射。有研究將膠體32P注射到實體腫瘤內可直接有效地發揮放射殺傷作用。瘤內無水乙醇注射是抑制腫瘤發展的一種輔助措施，對原發腫瘤較小、又不能耐受大手術的胰腺癌患者預后較佳。經內鏡可對腫瘤進行切除或消融，或進行藥物注射治療。光動力治療是將光敏劑瘤內注射后，再用激光照射，能損傷腫瘤血管的內皮細胞，引起血管栓塞，導致腫瘤微循環障礙、缺血壞死。

(七)預后及療效預測因子

在940例患者的研究中，研究者篩選出9個可預測吉西他濱療效的單核酸多肽性，其中基因PYCARD(rs6507115)和MAPRE2(rs8056505)與療效顯著相關，提示其可能成為吉西他濱的療效預測因子。胞苷脫氨酶(CDA)可滅活吉西他濱，CDA 相關的生物標志物可預測吉西他濱療效及相關的毒性反應，CDA血漿水平低的患者可獲得較長的生存期。經過對K-ras外顯子2的突變、EGFR表達、PTEN表達、EGFR內含子1多態性和EGFR外顯子13 R497多態性等多個指標在臨床研究中的分析，結果顯示只有K-ras突變與生存獲益相關，提示K-ras突變可能是厄洛替尼的療效預測因子[9]。循環腫瘤細胞(CTC)陽性的患者中位無進展生存(PFS)期較陰性者顯著縮短，提示CTC可作為胰腺癌的獨立預后因子[10]。

(八)其他

胰腺癌作為一個整體，除癌細胞外，作為腫瘤微環境的間質也在其發生、發展中起著重要作用，故除針對癌細胞進行治療外，改善腫瘤微環境的治療也將成為一個新的治療策略。逆轉免疫抑制是胰腺癌治療的重要內容。腫瘤組織中藥物濃度過低可能是胰腺癌治療效果不佳的重要原因，故提高腫瘤組織中藥物的濃度將成為胰腺癌的重要治療策略。

總之，雖然近年來腫瘤診治已取得巨大進展，但關于胰腺癌診治的進展仍有限，胰腺癌患者5年生存率僅從2%升至5%，而胰腺癌的發病率在快速上升。突破胰腺癌診治瓶頸的希望在于：立足基礎研究，深入理解胰腺癌發生和發展的機制，從而對其進行預防和早期診斷。須對胰腺癌患者進行更加全面的評估(包括分期和體能狀態)，在此基礎上選擇個體化治療方法(包括手術、內科治療和放療等)，開發胰腺癌治療的新靶點和新藥物，最終達到延長患者生存期和提高生活質量的目的。

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2013-04-28)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.03.001

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