冠心病并發非酒精性脂肪肝65例中脂聯素與TNF－α的表達

陜西省楊凌示范區醫院內科（楊凌712000） 楊小強 王曉華 官功昌

血脂異常是冠心病（Coronary heart disease，CHD）和非酒精性脂肪肝（Non－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的共同危險因素。CHD是以動脈粥樣硬化為病理特點，多種因素共同作用引起的心血管疾病。NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。由于NAFLD與腹型肥胖、低高密度脂蛋白、高甘油三酯血癥危險因素密切相關，這些危險因素又是CHD發生和發展的傳統危險因素，故NAFLD與CHD之間的聯系受到廣泛關注。探討并發NAFLD的CHD患者的心血管危險因素，有利于進一步闡明CHD的發病機制，提高臨床干預水平。脂聯素（Adiponectin，APN）是一種由脂肪細胞特異性分泌的血漿蛋白，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用［1］。脂聯素水平的改變在CHD和NAFLD的發生和發展以及病情的預后上都具有重要的意義。TNF－α是人體內一種重要的炎癥因子，健康人血清內的濃度比較低，在機體的急慢性炎癥、組織損傷中濃度會迅速出現變化。本研究旨在觀察并發或不并發NAFLD的CHD患者體內APN與TNF－α的變化，進一步探討CHD并發NAFLD的發病機制和疾病預后。

資料與方法

1 臨床資料 選擇2011年5月至2012年5月在我院門診治療或住院治療的CHD患者150例，根據是否并發NAFLD分為兩組。其中CHD并發NAFLD組：65例（男40例，女25例），平均年齡58±6．8歲。診斷均符合中華醫學會肝病學分會2009年制定的“非酒精性脂肪肝診斷標準”，并排除了酗酒，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，藥物性肝損害，肝癌及妊娠等原因引起的脂肪性肝病。單純CHD組：85例（男50例，女35例），平均年齡56±8．2歲。診斷依據1979年國際心臟病學會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組提出的“冠心病診斷標準”。兩組患者均排除了：①并發其他臟器急、慢性感染；②并發嚴重的肝、腎功能障礙；③并發腫瘤、甲狀腺疾病及活動性風濕病等；④心肌病、心功能IV級；⑤血栓性疾病；⑥3個月內的外科手術和嚴重創傷。且在性別、平均年齡等方面經統計學處理無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。

2 研究方法 患者于清晨臥位自肘部靜脈采血5 ml，置于無抗凝劑的生化試管中，室溫靜置30min后，以4000r／min離心15min，分離血清后置－80℃冰箱保存，保存備用。APN采用ELISA法測定，試劑盒購自美國Ocsuka Pharmaceutical公司；TNF－α的檢測采用ELISA法，試劑為Biosouree產品。

3 統計學處理 本組數據均采用SPSS13．0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，并進行正態性及方差齊性檢驗，計數資料采用χ2檢驗，組間比較采用配對t檢驗，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結 果

1 兩組患者體重指數、腰臀比比較 見表1。并發NAFLD組患者體重指數、腰臀比較單純CHD組患者明顯增高（P＜0．05）。

表1 兩組患者體重指數、腰臀比比較（±s）

表1 兩組患者體重指數、腰臀比比較（±s）

注：﹡與CHD組相比，P＜0．05

組 別 體重指數（kg／m2） 腰臀比并發NAFLD組 26．6±3．6﹡ 0．94±0．04﹡單純CHD組 23．6±4．3 0．76±0．06

2 兩組患者血脂檢查結果比較 見表2 并發NAFLD組患者總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）均較單純CHD組患者略高（P＞0．05 高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C 比單純CHD患者略低（P＞0．05），但兩組血脂異常比例則有顯著性差異（P＜0．05）。

表2 兩組患者血脂檢查結果比較（±s，mmol／L）

表2 兩組患者血脂檢查結果比較（±s，mmol／L）

組 別 n TC TG HDL－C LDL－C 血脂異常并發 NAFLD組 65 4．5±1．2 2．1±1．9 1．1±0．3 3．0±1．2 50（77%）單純CHD組 85 4．3±1．1 1．8±1．2 1．2±0．4 2．8±1．0 45（53%）P 值 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＜0．05

3 兩組患者血清APN、TNF－α比較 見表3。并發NAFLD組患者血清內APN較單純CHD組明顯下降（P＜0．05），炎癥因子TNF－α表達較單純CHD組明顯增多（P＜0．05）。

表3 兩組患者血清APN、TNF－α比較（±s）

表3 兩組患者血清APN、TNF－α比較（±s）

組 別 n APN（mg／L） TNF－α（μg／L）并發 NAFLD組 65 8．2±5．2 2．10±0．22單純CHD組 85 12．6±4．2 1．06±0．20 P 值 ＜0．05 ＜0．05

討 論

CHD以冠狀動脈粥樣硬化為主要病理特點，目前認為其發病是由遺傳、環境等多種因素作用于不同環節所致，存在多種危險因素。脂代謝紊亂所引起的血脂異常則是最重要的原因。高脂血癥以機體血清脂質類物質增高為基礎，是CHD和NAFLD的共同病因。CHD在臨床上合并NAFLD的比例非常的高，有研究認為：NAFLD與CHD的發生有著密切的聯系，其發生機制：① 全身慢性炎癥顯著。NAFLD時，胰島素抵抗，脂肪細胞因子釋放可以導致嚴重的炎癥反應，引起炎癥因子 TNF－α，IL－6等［2］的大量釋放。②不斷增強的氧化應激反應。NAFLD并發的胰島素抵抗導致外周脂肪分解，血FFA增加，加重肝細胞線粒體氧化負擔，大量的活性氧自由基生成，與FFA結合形成過氧化物，沉積在心血管內皮下，導致動脈粥樣硬化形成［3］。血中存在的大量FFA，可引起慢性全身炎癥因子釋放，最終引起機體的高過氧化－炎癥狀態，加劇了動脈的粥樣斑塊及冠心病的進程。③血管內皮細胞功能障礙。胰島素抵抗可通過下調胰島素介導的PI3K途徑，促進血流緩慢，血管清除能力下降及一氧化氮生成減少［4］。從而使血管細胞粘附分子1，細胞內粘附分子，E－選擇素，TNF－α和單核細胞趨化蛋白1（MCP－1）的表達上調，血小板粘附分子和前列環素的生成增多，促使血小板聚集并最終導致內皮細胞功能紊亂，參與動脈粥樣硬化發生并加重其過程。

本組研究結果證實：并發NAFLD組與單純CHD組患者相比，除去年齡、性別、病史等相關因素影響外，體重指數與腰臀比存在顯著性差異，也就是體重指數增高、腰臀比增高是CHD并發NAFLD患者的危險因素。兩組患者在發病過程中都存在明顯的血脂異常，并發NAFLD組患者血脂異常的比例更高，提示血脂異常在CHD，CHD并發NAFLD患者的發病過程中扮演著重要角色。并發NAFLD組患者體內APN含量下降，TNF－α含量升高，提示 APN，TNF－α在 CHD并發NAFLD的發生和發展中有重要意義。

檢測血清APN水平，有利于疾病的預測，為疾病的治療也提供了新的靶點。一般來說，脂聯素的水平越高，CHD的風險就越低。Cavusoglu等［5］探討血清APN水平對確診或疑似CHD患者預后的預測能力，發現血清APN水平是CHD患者發生急性心肌梗死和死亡的獨立預測因素。有研究認為：APN對動脈粥樣硬化的形成和發展具有一定抑制作用，能抑制血管細胞黏附因子1（VCAM－1）和清道夫受體（SR－A）的表達，同時抑制巨噬細胞對脂肪顆粒的攝取和泡沫細胞形成，從而抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展［6］。在CHD的主要病理動脈粥樣硬化形成和發展的過程中，APN具有改善內皮功能、減輕炎癥和抑制動脈粥樣硬化形成的作用。同時，APN還具有改善糖代謝、減輕胰島素抵抗和心血管保護的作用，對并發NAFLD的CHD患者具有保護作用。TNF－α與動脈粥樣硬化的形成和冠脈斑塊的穩定性密切相關，對內皮細胞的作用包括直接損傷、促進原癌基因轉錄、產生血小板源性生長因子及促進平滑肌細胞遷移、增殖等從而引發冠狀動脈內皮細胞功能紊亂，使內膜增厚，參與動脈粥樣硬化和CHD的發生、發展過程。并發NAFLD的CHD患者TNF－α明顯較單純CHD患者增多，提示患者的冠脈病變程度更嚴重，預后也更差。

［1］ Hotta K，Funahashi－Arity Y．Plasma concentrations of a novel adipose specific protein，adiponectin，in type 2diabetic patients［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，2061595－1599．

［2］ Pittas AG，Joseph NA，Greenberg AS．Adipocytokines and insulin resistance［J］．J Clin Endocrinol Metab，2004，89（2）：447－452．

［3］ Brea A，Mosquera D，Martin E，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is associated with carotid atherosclerosis：a case－control study［J］．Arteriscler Thromb Vasc Biol，2005，25（5）：1045－1050．

［4］ 柴偉懂，陳家偉，汪承亞，等．胰島素介導的內皮依賴性血管舒張功能與高血糖關系的實驗研究［J］．中華內分泌代謝雜志，200218159－62．

［5］ Cavusoglu E，Ruwende C，Chopra V，et al.Adiponectin is an independent predictor of all－cause mortality，cardiac mortality，and myocardial infarction in patients presenting with chest pain［J］．Eur Heart J ，2006，27（19）：2300－2309．

［6］ Tian L，Luo N，Klein RL，et al.Adiponectin reduces lipid accumulation in macrophage foam cells［J］．Atherosclerosis，2009，202（1）：152－161．