吡咯列酮對家兔血脂水平的影響及安全性評估

陜西省人民醫院心臟內二科（西安710068） 姚曉偉 潘軍強 陳海潮 壽錫凌

噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮、羅格列酮等是近年來備受推崇的一類治療糖尿病的新藥，相關研究表明其可激活PPAR－γ后通過加強胰島素信號轉導，調控脂肪酸代謝［1，2］。本研究以動脈粥樣硬化易感動物，遺傳性高脂血癥（Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit，WHHL）兔為研究對象，予以高膽固醇飲食同時觀察新型噻唑烷二酮類藥物鹽酸吡格列酮對兔血脂水平的影響，進而評價吡咯列酮調節血脂代謝的有效性及安全性。

材料與方法

1 動物與藥品 本組選擇新西蘭兔36只，雄性，1月齡，體重1．3～1．6Kg，購自西安交通大學實驗動物中心。鹽酸吡格列酮片（瑞彤），批準文號：國藥準字H20040631，15mg／片。生產批號：08042151。

2 動物分組及標本留取 入選雄性新西蘭兔36只，1月齡，實驗室適應性喂養普通飼料1周后，稱重，隨機分為3組：正常對照組、高膽固醇飲食組、高膽固醇飲食加吡咯列酮組各12只，喂養8周后處死每組動物。以上各組實驗動物分別在預定實驗終點給予耳緣靜脈注射3%戊巴比妥鈉30mg／kg全身麻醉后左心室取血5ml并注入空氣20ml空氣栓塞處死動物。血液注入不含抗凝劑普通試管，靜置后離心分離血清。

3 血脂、血糖、肝功、腎功測定 本組采用全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C 低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、血清谷丙轉氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。

4 統計學處理 所有資料均采用SPSS17．0統計軟件包進行分析處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，對滿足正態分布的計量資料采用單因素方差分析，經方差齊性檢驗，用LSD檢驗（方差齊）或Dunnett’T3檢驗（方差不齊）進行兩兩比較，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結 果

1 血脂測定結果 見表1。高膽固醇飲食組及高膽固醇飲食加吡咯列酮組TC、TG、LDL－C均高于正常對照組（P＜0．05）；高膽固醇飲食組及高膽固醇飲食加吡咯列酮組HDL－C水平均低于正常對照組（P＜0．05）；高膽固醇飲食加吡咯列酮組TG水平低于高膽固醇飲食組（P＜0．05），HDL－C高于高膽固醇飲食組（P＜0．05）。

表1 各組血脂水平測定結果（±s，mmol／L）

表1 各組血脂水平測定結果（±s，mmol／L）

注：★與正常對照組比較，P＜0．05；☆與高脂飲食組比較，P＜0．05

檢測項目正常對照組（n＝12）高膽固醇飲食組（n＝12）吡格列酮預防組（n＝12）TC 4．33±0．93 30．14±3．28★ 27．71±1．85★TG 1．26±0．45 27．36±2．76★ 14．98±3．53★☆LDL－C 3．73±1．04 16．75±5．73★ 14．28±3．36★HDL－C 1．37±0．68 1．07±0．64★ 1．17±0．59★☆

2 肝功、腎功結果 見表2。正常對照組、高膽固醇飲食組、高膽固醇飲食加吡咯列酮組三組間血清ALT、Cr水平比較均無顯著性差異（P＞0．05）。

表2 各組ALT、Cr水平比較（±s）

表2 各組ALT、Cr水平比較（±s）

組 別 n ALT（IU／L） Cr（μmol／L）正常對照組 12 53．4±10．3 113．8±10．19高脂飲食組 12 59．4±9．18 125．1±8．32吡格列酮預防組 12 61．4±10．02 127．4±10．16

討 論

脂質代謝紊亂是促發動脈粥樣硬化獨立的危險因素，可造成血管壁功能損害，促進動脈粥樣硬化形成［3，4］。本研究以動脈粥樣硬化易感動物，WHHL兔為研究對象，予以高膽固醇飲食同時觀察新型噻唑烷二酮類藥物鹽酸吡格列酮對兔血脂水平的影響，評價吡咯列酮調節血脂代謝的有效性及安全性。通過研究發現正常新西蘭兔進食高膽固醇飼料后，血清TC、TGLDL－C水平升高，HDL－C水平降低；吡格列酮對高膽固醇飲食兔血清TC、LDL－C水平升高無影響，可顯著降低TG水平升高，升高HDL－C水平。

噻唑烷二酮類藥物激活PPARγ后通過加強胰島素信號轉導，增加外周組織對葡萄糖的轉運，調控脂肪酸代謝相關基因表達［5］，增加機體對胰島素的敏感性，降低血糖水平，使脂肪組織蛋白脂酶表達增加，加速TG分解，減少血清中TG水平，減緩脂解速度，降低游離脂肪酸。此外，噻唑烷二酮類藥物也可促進游離脂肪酸轉運及代謝，加快脂肪組織對游離脂肪酸的攝取和利用［1，6］。Herz等［2］給予2型糖尿病患者兩種不同劑量的吡格列酮以觀察其對血脂的影響，與安慰劑組相比，吡格列酮組均顯著升高HDL－C，降低TG及血漿致動脈粥樣硬化指數。

綜上所述，噻唑烷二酮類藥物對高膽固醇飲食兔血清TC、LDL－C水平無影響，可顯著降低TG水平升高，升高HDL－C水平。從而為此類藥物用于人類動脈粥樣硬化的預防和治療提供研究基礎。

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［2］ Herz M，Johns D，Reviriego J，et al．A randomized，double blind，placebo controlled，clinical trial of the effects of pioglitazone on glycemic control and dyslipidemia in oral antihyperglycemic medicationnaive patients with type 2diabetes mellitus［J］．Clinical Therapeutics，2003，25（4）：1074－1095．

［3］ Szymanowski A，Nijm J，Kristenson M ，et al．Elevated levels of circulating matrix metalloproteinase－9are associated with a dysregulated cortisol rhythm A case－control study of coronary artery disease［J］．Psychoneuroendocrinology，2011，36（1）：139－143．

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