機器終結結核

克瓦梅塞恩小鎮(zhèn)（KwaMsaneTownship）坐落在南非夸祖魯塔納爾省起伏的群山中。向西開車30分鐘是一個野生動物保護公園，大象、長頸鹿、斑馬和犀牛時不時地在穿過公園的公路邊散步。向東幾千米則是一片甘蔗地，在亞熱帶的陽光下閃閃發(fā)光，仿佛要瀉入印度洋?？送呙啡魇莻€美麗的地方，但也是世界上耐多藥結核?。∕DR）發(fā)病率最高的地區(qū)之一。后者是一種通常可以致命的肺結核病。

2011年11月，25歲的賈布恩格庫波感到肋部疼痛，她來到了克瓦梅塞恩醫(yī)院。這家醫(yī)院看起來好像是個房車停車場。診所的房車在這里叫泊車之家，圍繞著一小塊帶頂?shù)耐ピ和７?。庭院可作為等待室使用，病人們坐在庭院中的塑料椅上?！拔乙恢庇X得自己得了耐多藥結核病，因為我的兩個兄弟和一個姐妹也得了這種病?！倍鞲駧觳ㄕf道。

在她兄弟姐妹的痰樣品被送到南邊275千米的德班的一家實驗室后，他們才知道自己患上了一種危險的結核病。實驗室必須培養(yǎng)結核分歧桿菌，直到菌落總數(shù)大到足以接受藥物敏感性測試。在最理想的情況下，整個過程需要六周時間。而實際上，考慮到樣本運輸時間，實驗室可能存在的工作積壓，以及報告結果的延遲，像克瓦梅塞恩這樣的鄉(xiāng)村小鎮(zhèn)的病人經(jīng)常需要3個月時間才能知道自己應該使用相對簡單的，為期6個月抗生素治療；還是需要18個月大劑量藥物來密集治療。這種延遲可能意味著是永久性肺部損害，甚至死亡，還是康復并且沒有出現(xiàn)后遺癥之間的區(qū)別。

恩格庫波的確得了耐藥性結核病，她在第二天開始接受治療。負責治療她和她的家人的蘇格蘭醫(yī)生理查德·萊賽爾指出，恩格庫波的兄弟姐妹等了幾個月才得到充分的治療，這使他們付出了極高的代價：她的一個兄弟肺部永久性受損。相比之下，賈布在診斷后的一個月就檢測不出體內的病菌了。這是因為她立刻開始每天服用22顆藥片，還接受了抗結核藥物注射。

恩格庫波得以快速診斷和恢復，靠的是一臺名為GeneXpert的機器。這臺機器被放在一輛房車里的柜臺上，看起來很像高檔濃咖啡機。盡管即使在幾年以前，這臺機器用來鑒定結核分歧桿菌DNA的先進分子技術出現(xiàn)在頂尖生物學實驗室之外還很難想象，但是設備的使用卻很簡單。技術員把病人的痰液樣本注入一個類似打印機墨盒的東西里面，然后將其按進機器。機器可以執(zhí)行反應，擴增結核分歧桿菌DNA的特殊位點，如果它們存在的話。熒光分子遇到標靶DNA的時候會亮起來，機器能探測到熒光，把信息傳遞給計算機。整個過程僅僅耗時2小時。GeneXpert不僅可以探測到結核致病菌的存在，還可以精確地判斷出細菌的DNA是否發(fā)生了已知可以抵抗大部分常用藥物的突變。

結核病通常通過空氣擴散，能感染三分之一的人類人口。對于大部分被感染的人來說它是無言的，很多人甚至不知道自己已經(jīng)被感染了。而且在世界上的很多地方，結核病基本成為了歷史。但是對很多貧窮國家來說（特別是很多非洲中部和南部的國家），結核病仍然是流行病。據(jù)估計，2011年，870萬人因結核分歧桿菌生病。每年大約有140萬人死于結核病。人體免疫缺損病毒（HIV）是唯一一種比結核桿菌致死人數(shù)更多的傳染性病原體。

結核病持續(xù)流行的一個關鍵原因是沒有有效的、人們負擔得起的方法辨認出被感染的人。每年，有300萬得了結核病的人沒有獲得診斷。有些人僅僅是因為從來沒有做過檢測，其他人則是因為過時的診斷技術被誤判為健康。傳統(tǒng)的結核病診斷方法依賴于染料對唾液樣本進行染色，然后在顯微鏡下檢查切片，尋找病菌。這種涂片檢測起源于125年前，只能診斷出60%的病人，而且也無法識別出耐藥菌株。用于確定對某些藥物敏感性的更精確的細菌培養(yǎng)檢測需要更長時間和更高昂的費用，還要在設備先進的實驗室中進行，所以很少使用。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計，這意味著世界上大約80%的耐藥菌感染案例不會被發(fā)現(xiàn)。而且這些沒被診斷出的個體成了細菌（包括耐藥細菌）巨大的貯藏池。傳染在一個個社區(qū)中大肆流行，并跳入新的社區(qū)，摧毀易感人群，比如那些已經(jīng)因感染HIV而變得虛弱的人。

一種實用快速的強大診斷工具可以改變這種致命的力量。GeneXpert結核診斷儀在美國新澤西醫(yī)科和牙科大學，瑞士日內瓦的創(chuàng)新診斷基金會，以及加州森尼維爾市的制造商Cepheid公司的公私合作下進入市場，并在2010年12月獲得了世界衛(wèi)生組織的許可。幾個月以后，南非衛(wèi)生部長阿隆莫索爾蒂把這臺儀器比作結核戰(zhàn)爭中的“巴祖卡火箭筒”，并承諾會將其用在全國所有的52個區(qū)中。

只靠GeneXpert機器并不足以解決南非或其他任何地方巨大的結核病問題。解決這個問題中最困難的部分可能需要強力的疫苗以及效果遠比現(xiàn)有藥物更好的新藥。但在這些還沒出現(xiàn)的時候，對那些遭受結核病猛烈攻擊，可耐受越來越多藥物的病例日漸增長的國家來說，這樣的診斷工具是關鍵而必需的第一步。但是，南非這樣的國家有很多人無法獲得先進的醫(yī)療護理。把這種診斷工具推廣至全國將面對組織管理上和經(jīng)濟上的雙重挑戰(zhàn)。但如果不這么做，結果會是致命的。為了更好地理解這有多危險，可以想想幾年前發(fā)生在離克瓦梅塞恩小鎮(zhèn)只有幾百千米的噩夢股的結核菌株大暴發(fā)。

夢想

結核病最讓人恐懼的地方之一是人類對待結核病的漠然態(tài)度。在很多時候，病人開始接受治療，很快感覺好了一點，隨后很快停止用藥或只是偶爾吃幾片藥。這為耐藥性的產(chǎn)生創(chuàng)造了完美的機會，因為帶著能夠使自身對藥物敏感性降至最低突變的細菌，最有可能在不完整的治療中存活下來。就這樣，最恐怖的情況就出現(xiàn)了：不當?shù)脑\斷和不完整的治療把耐多藥結核菌滋養(yǎng)成了廣泛耐藥（XDR）突變菌株，可以躲避兩大類結核藥物。2006年，這種菌株引起的疾病暴發(fā)被首次記錄，地點就是夸祖魯一納塔爾省。

離克瓦梅塞恩小鎮(zhèn)車程4小時的圖蓋拉渡口（Tugela Ferry）是夸祖魯一納塔爾省中部的一個小城鎮(zhèn)。2006年8月，全世界的媒體頭條都報導了一條驚人的新聞：53名入住蘇格蘭教會醫(yī)院結核病人中有52人死亡，而且從入院到死亡的平均時間只有16天。檢驗結果顯示，他們感染了廣泛耐藥性菌株。這次疫情暴發(fā)迫使南非對導致了危險菌株進化和擴散的公共衛(wèi)生的失敗狀況進行了長期仔細的檢查。最突出的問題是缺乏合適的診斷工具。即使在理想條件下診斷出耐藥結核菌也需要不止一個月時間，所以病人毫無機會：他們在得知自己患有一種致命類型的結核病之前就會死去。

經(jīng)歷了圖蓋拉渡口的暴發(fā)之后，政府指定喬治五世國王醫(yī)院的病房專為耐藥性結核病例服務。這是一家有著75年歷史的結核醫(yī)院，位于德班。這樣做的目的是為了改進治療結果，減緩疾病的傳播。喬治五世國王醫(yī)院有7間病房，每間病房有32個床位。其中，有一間病房是專為兒童準備的?，F(xiàn)在想要入院還需在候選人名單上等待，但是所有病人，包括感染了了廣泛耐藥菌株的病人，都能在送交醫(yī)院后的幾周之內入院。管理該項目的醫(yī)生伊克巴爾·馬斯特為此很自豪。在2007年1月時，入院等待時間長達4個月。“我們曾有病人在等待入院的過程中死亡，”他說。

諾姆坦祖伊麗莎白麻吉瓦拉是一位48歲的女性，同時感染了艾滋病病毒和耐多藥結核菌。像她這樣的病人十分感激能從224個床位中獲得一個?！拔揖拖翊粼诩依镆粯?，”麻吉瓦拉說。她從4月開始就住在這里。她在病重4個月以后才尋求治療，提供了唾液樣本，收到了結核診斷，并被喬治五世國王醫(yī)院收治，開始了治療。很多被HIV感染的病人來到醫(yī)院的時候已處于艾滋病的晚期階段，所以哪怕是正確的結核治療也已經(jīng)太少太遲了。幸運的是，即使在診斷延誤的情況下，麻吉瓦拉仍然還有剩下足夠的免疫系統(tǒng)來響應藥物。

盡管像麻吉瓦拉這樣的病人態(tài)度樂觀，并且接受的是一流的照料，但很多喬治五世國王醫(yī)院的病人還是飽受晚期結核的折磨，還有很多人最終離世。而像麻吉瓦拉這樣活下來的人，需要忍受幾個月痛苦的每日注射，這會導致聽覺喪失和精神疾病?？人月暡环秩找沟夭粫r從病房傳出。為了防止空氣傳染，即使室溫降低時窗戶也要打開。

大部分在病房工作的醫(yī)生和護士都戴著口罩。但是馬斯特故意沒這么做。部分原因是喪失了聽力的病人嚴重依賴于讀唇語。他的臉上帶著同情而傷感的微笑，笑容被在這個聰明人濃密而斑駁的胡子的映襯下顯得格外明顯?！昂颖Ｗo我不得結核病，”他開玩笑說。

如果GeneXpert可以在南非被有效地使用，最終將會緩解喬治五世國王等醫(yī)院的壓力，還能加速檢測，提早合理治療的時間，并減緩耐藥結核病例的擴散。然而，幾乎所有關于結核病積極的說法后面總要跟一個“但是”，馬斯特很快開始強調這項技術所受的限制。首先是技術上的限制。培養(yǎng)檢測仍然比GeneXpert的結果要準確。而且，對培養(yǎng)的細菌進行檢測是唯一一種準確診斷廣泛耐藥結核菌的方法。最后，急躁地在全國范圍內開始使用GeneXpert給醫(yī)療保健體系帶來了負擔。盡管從長遠來說，診斷出高活躍性的疾病對公共健康有益，但也會增加當前尋求醫(yī)療護理的病人人數(shù)。馬斯特提到的一項研究認為，GeneXpert可以在短期內令醫(yī)院的病人人數(shù)提高至500%。“他們還沒找到推廣GeneXpert理想的物流方法，”他說?！斑@需要時間。”

在9月一個清新涼爽的早晨，馬斯特在麻吉瓦拉的窗前站定，欣賞她眾多手工制品中的一個。這是一個桌面鋁筆筒，是她用空的衛(wèi)生紙紙筒和壓舌板做成的?！霸瓉砦业膲荷喟迮苓@兒來了！”他開著玩笑說。她的運動衫上橫繡著一個詞：“夢想?！?/p>

等待疫苗

盡管南非的很多地方很富有，但德班的穆什耶尼王子紀念醫(yī)院卻在提醒人們，這個國家還有很多地方處于極端的貧窮之中，而且缺乏現(xiàn)代醫(yī)學設施。這家醫(yī)院有1200張床位，入口有守衛(wèi)，狹窄的大廳里到處都是虛弱的病人，一大群人不斷地在走廊進進出出。不在這里工作的德班醫(yī)生聽見這所醫(yī)院的名字時會翻起眼睛。最近的新聞重新提及了醫(yī)院的問題，員工短缺、藥房外排起的長隊、警衛(wèi)的缺失（還有一具尸體失蹤），以及奪去5個嬰兒生命的細菌感染暴發(fā)。不過在這家雜亂無章的醫(yī)院里有非洲最大的GeneXpert。衛(wèi)生部長莫索爾蒂在2011年3月的世界結核日上公布了這臺龐大的機器，它有2米高，2.5米長，可以同時處理48個樣本盒，這些樣本盒通過精妙的設計由傳送帶或機器臂運送。

幾年以前，莫索爾蒂參與領導了一次成功的全國運動，為150萬人進行HIV檢測，并給病重的人發(fā)放逆轉錄病毒藥物。現(xiàn)在他對GeneXpert可以在控制結核方面掀起“革命”表示樂觀。他發(fā)誓要在2012年底讓南非的所有公共醫(yī)學機構中裝備GeneXpert?！爱斘覀冇?010年開始進行（HIV檢測）運動時，還沒有GeneXpert，所以篩選結核病的方法就是問五個問題，”莫索爾蒂說。“僅僅問五個問題，就能根據(jù)你的答案做出診斷？”他懷疑地問。“現(xiàn)在我們確保大多數(shù)檢測站都安裝了GeneXpert。”

但只有機器是不夠的。在9月的一個工作日，在穆什耶尼王子紀念醫(yī)院機器的48個樣本盒中，只有一份樣本在接受檢測。這是因為規(guī)模飛速增加的先進結核測試對系統(tǒng)施加了壓力，讓其達到了臨界點。只有一個供應商提供樣品盒，短缺的情況已經(jīng)出現(xiàn)，由此產(chǎn)生了“大量未處理的積壓樣本，”史蒂芬卡彭特（Stephen Carpenter）說。他是位于趵瑟山的唐麥肯齊醫(yī)院的臨床管理人。該醫(yī)院并不在德班?？ㄅ硖氐尼t(yī)院還沒有GeneXpert?！拔覀兊玫奖ＷC，GeneXpert會裝在全省和全區(qū)的所有地方，但總有各種各樣的財政和物流延誤，”他說。

的確，部署GeneXpert需要南非政府花掉一大筆投資。帶有4個樣本盒和一臺臺式計算機的機器售價1萬7千美元，每個樣本盒的價格是9.98美元。分析表明，GeneXpert在南非的檢測成本大約是每例樣本25美元，包括員工工資和機器維護的費用。而唾液涂片的費用是3美元，細菌培養(yǎng)檢測的費用是每次12至16美元。增加的成本可被GeneXpert檢測耐藥性的能力部分彌補，傳統(tǒng)的對一線藥物的敏感性測試每次需要72美元。但是就總體而言，一篇發(fā)表于PLOS ONE的論文發(fā)現(xiàn)，如果南非按照計劃完全推行這項技術，在每個疑似結核病例上將多花費55%。

在另一方面，國家的財政將受到嚴重的沖擊，因為機器的成本和為結核病人提供數(shù)月的醫(yī)院治療相比，就顯得很低了。“診斷成本只占全部結核控制項目中很小很小的一部分，”開普敦大學和政府的國家健康實驗室服務機構的臨床微生物學家馬克尼科爾說。尼科爾注意到，結核負擔很重的貧窮國家需要外部的援助。“但是南非顯然承擔得起這些費用，”他說。

他并不是唯一一個認為GeneXpert的測試物有所值的人。內斯里帕達雅齊（NesrlPadayatchl）曾經(jīng)在喬治五世國王醫(yī)院管理結核病病房，現(xiàn)在她在城鎮(zhèn)的另一端，在南非艾滋病項目研發(fā)中心從事與HIV以及結核菌有關的工作。她說：“GeneXpert已經(jīng)改變了我們診斷結核的方法?！钡沁@句話又不可避免地跟著一個“但是”：“你可以診斷出所有的病人，但是并沒有解決關鍵的問題?！卑ㄅ吝_雅齊在內的結核病臨床醫(yī)生很久以來一直夢想著有更好的醫(yī)藥既能預防，又能治療疾病。事實上，結核疫苗已經(jīng)在約一個世紀前就被發(fā)明出來，現(xiàn)在正被廣泛使用。但是這種疫苗引發(fā)了很多爭議，所以包括美國在內的一些國家并沒有進行廣泛的推薦。“這種疫苗很讓人驚奇，因為你也不知道它有沒有用，”帕達雅齊開玩笑說。現(xiàn)在有11種結核疫苗處于臨床試驗的階段，這也反映了過去十年讓結核疫苗研究領域恢復活力的巨大努力。但是，還沒有一種疫苗被完全證實有效。世界衛(wèi)生組織估計最早的疫苗會在2020年得到批準。

就治療來說，在過去40年中還沒有一種新類型的結核藥物進入市場，盡管有兩類治療耐藥菌株的藥物的人體試驗有望在今年結束。還有其他9種化合物也處于人體試驗的階段。但是這些藥物的未來仍然不能確定。

一些國際健康組織已達成協(xié)議，計劃在2050年把結核病例降至每百萬人1例。這意味著把全球現(xiàn)有的870萬病例降低至大約7000個。這些合作組織指出，成功的關鍵是有效的疫苗，以及可以在兩個月之內擊敗藥物敏感結核分歧桿菌的療法。當然，沒人能保證這兩個因素中的任何一個能在2050年之前出現(xiàn)。但GeneXpert至少可以幫助世界向消除結核病的目標更近一些。