47例原發性肝神經內分泌癌的臨床分析

[摘要] 目的 探討肝臟原發性神經內分泌癌的臨床病理特點及診斷治療。 方法 綜合國內文獻報告的47例位于肝臟的原發性神經內分泌癌患者的癥狀、影像、病理、治療及隨訪情況，結合文獻進行分析。 結果 術前無特異臨床癥狀，均為查體發現。術前容易通過影像學檢查發現但難以確診。最終診斷依靠病理學表現和免疫組化。文獻報道的肝臟原發性神經內分泌癌非常罕見。 結論 肝臟原發性神經內分泌癌是一種非常罕見的肝臟惡性腫瘤，多為低度惡性腫瘤，依靠病理學方法確診，根治性切除是治療的首選。建議術后長期隨訪。

[關鍵詞] 肝臟腫瘤；神經內分泌癌；肝內轉移；免疫組織化學

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）04-0061-03

神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma） 是一類能夠攝取胺的前體（氨基酸），通過脫羧作用合成和分泌胺及多肽激素的惡性腫瘤。其在組織病理學方面表現為類器官樣的生長模式，瘤細胞具有嗜銀性；在免疫組化檢查方面有一組相關標志物，如神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、嗜鉻素A（chromgranin，CgA）、突觸素（synaptophysin ，Syn）等。原發于肝臟的神經內分泌癌極為罕見，國外文獻報告約300例，國內報告很少。綜合國內文獻報告的47例位于肝臟的原發性神經內分泌癌，現報道如下。

1資料與方法

原發性肝臟神經內分泌癌極為罕見，國內病例極少，經查考文獻共47例，自1996年9月～2010年4月住院。男∶女為0.96（23/24），發病年齡15～84歲，平均51歲。所有患者入院后為確診進行了B超、CT、消化道內窺鏡或鋇餐透視、肝功能等輔助檢查，均診斷為肝臟占位，所有的人AFP（-），CEA（-）。消化系統內鏡或鋇餐檢查，沒有在胃、十二指腸、結腸、直腸中發現神經內分泌癌。所有患者中只有5例乙型肝炎病毒感染。35例患者接受手術治療，其中11例術后接受了肝動脈栓塞化療：3例接受射頻消融治療；12例在肝穿刺活檢確診后接受栓塞化療、奧曲肽注射治療等。

2 結果

原發性肝臟神經內分泌癌一般沒有類癌綜合癥，缺乏典型臨床癥狀，以腹部脹痛不適、食欲減退最為常見，約占42.55%（20/47），腹部腫塊占17.02%（8/47），腹痛占14.89%（7/47），體檢發現占17.02%（8/47），其他占8.5%（4/47），其中有類癌綜合癥表現占12.77%（6/47）。經查考文獻共47例，總結其臨床特征見表1。術前診斷較困難，B超、CT、MR診斷缺乏特異性，顯示為不均質低密度灶，可見囊變區，但不同于肝癌的液化壞死，腫瘤廣泛出血壞死時形成巨大囊實性腫物，增強掃描實質部分持續強化，壞死出血區無強化，確診依賴于術后病理診斷、免疫組化及電鏡等技術。原發性肝臟神經內分泌癌的治療原則和原發性肝癌基本一致，選擇以手術為主的綜合治療。對有手術適應證而無手術禁忌情況的病例首選手術治療，肝葉切除術是目前最有效的治療方法。早期切除原發灶是提高生存率的關鍵，部分患者可望徹底治愈。對無法手術切除的病例可選用肝動脈結扎術、肝動脈栓塞化療、干擾素聯合奧曲肽輔助治療。原發性肝臟神經內分泌癌預后較差，但要優于原發性肝癌。

3討論

世界衛生組織在2000年為神經內分泌瘤定義并分為3類：①高分化神經內分泌瘤，即典型的良性腫瘤或者良性腫瘤；②中分化的神經內分泌瘤，即非典型的良性腫瘤；③低分化神經內分泌瘤，即小細胞癌。基于和典型臨床癥狀相結合，神經內分泌瘤可以分為功能性和非功能性，功能性神經內分泌瘤都有類癌綜合征的臨床表現。神經內分泌癌并不常見，其中85.5%原發在胃腸道，臨床發現的肝臟神經內分泌癌多為胃腸道、胰腺等處轉移而來，原發于肝臟者極為罕見。一般來說，肝神經內分泌癌可以發生在任何年齡，尤其是年青人和中年人，無性別差異。術前很難明確診斷和制定最合適治療方案，術后病理學檢查是最終診斷的主要手段。

原發性肝臟神經內分泌癌的發病機制尚不明確，目前提出三種假設。①腫瘤細胞來源于肝內膽管上皮的神經內分泌細胞。②腫瘤細胞來源于肝內異位的胰腺組織或腎上腺組織，一些學者對小鼠肝臟組織的研究中發現異位的胰腺組織[1]。③腫瘤細胞來源于肝臟多潛能干細胞。

原發性肝臟神經內分泌癌極為罕見，國內病例極少，經查考文獻共47例，男：女為0.96（23/24），發病年齡15～84歲，中位年齡51歲。原發性肝臟神經內分泌癌一般沒有類癌綜合癥，缺乏典型臨床癥狀，以腹部脹痛不適、食欲減退最為常見，約占42.55%（20/47），腹部腫塊占17.02%（8/47），腹痛占14.89%（7/47），體檢發現占17.02%（8/47），其他占8.5%（4/47），其中有類癌綜合癥表現占12.77%（6/47）。肝內多發病灶占46.81%，（22/47），右肝單發灶29.79%（14/47）， 左肝單發灶14.89%（7/47），肝中葉單發灶4.26%（2/47），尾狀葉單發灶4.26%（2/47）。

肝臟神經內分泌癌占所有肝腫瘤的1%～5%，大多數呈低度惡性。原發性肝臟神經內分泌癌國內報道很少，經查考文獻僅47例。術前診斷較困難，CT、MR診斷缺乏特異性，顯示為不均質低密度灶，66%（31/47）可見囊變區，但不同于肝癌的液化壞死，腫瘤廣泛出血壞死時形成巨大囊實性腫物，增強掃描實質部分持續強化，壞死出血區無強化，應考慮為神經內分泌癌的可能，確診依賴于術后病理診斷、免疫組化及電鏡等技術，其中在免疫組化中檢測NSE、Syn、CgA、CK陽性，尤其具有神經內分泌腫瘤典型菊形團結構者是確診本病的重要依據。

肝臟原發性神經內分泌癌術前診斷較為困難，最終確診依賴病理學檢查。參考相關文獻，我們認為診斷方法如下：①典型類癌綜合癥表現者少見，大部分肝臟原發性神經內分泌癌患者缺乏特異性臨床表現，最常見臨床表現是上腹不適、食欲減退及腹部腫物等。無癥狀者不能排除本病。②CT發現腫瘤單發或多發低密度腫物，增強掃描不均質強化。③無肝硬化，除了患者為乙肝患者，AFP陰性。④免疫組化NSE、CgA、SYN、CK陽性。⑤24 h尿中5-羥基吲哚醋酸（5-HIAA）水平有助于神經內分泌癌的診斷，同時研究發現尿中5-HIAA持續低水平者生存率較高。⑥術前肝臟穿刺活檢術有利于神經內分泌癌的診斷，判斷是否來自肝外轉移，但是診斷的準確度不高，并且增加腫瘤擴散轉移的風險。⑦除外其他器官神經內分泌癌的肝臟轉移。

原發性肝臟神經內分泌癌雖進展緩慢，但亦有發生轉移的可能。神經內分泌癌的轉移途徑有直接浸潤、淋巴轉移和血行轉移。查考文獻發現肝臟原發性神經內分泌癌最常發生肝內血行轉移，占19.15%（9/47），其次是肝門部、膽囊頸、肝十二指腸韌帶淋巴結轉移，占10.64（5/47），骨轉移2例，占4.26%，膈頂轉移2例，占4.26%，肺轉移1例，占2.13%。Pfister等研究發現Ki-67增殖表達與胃腸道類癌組織分化、浸潤和轉移密切相關，是原發性神經內分泌癌復發轉移重要的危險因素。CgA不僅是神經內分泌癌診斷的敏感指標，而且CgA是監測腫瘤復發的重要生物學指標，其敏感性87%～100%，特異性為92%[2]。

原發性肝臟神經內分泌癌的治療原則和原發性肝癌基本一致，選擇以手術為主的綜合治療。對有手術適應證而無手術禁忌情況的病例首選手術治療，肝葉切除術是目前最有效的治療方法。早期切除原發灶是提高生存率的關鍵，部分患者可望徹底治愈。陸明等曾報道一例因右肝神經內分泌癌行右肝三葉切除存活11年病例。Shin Hwang[3]等研究發現根治性肝葉切除患者1年、3年和5年，復發率分別是25%、40%和40%，1年、3年和5年生存率分別是75%、56.3%和56.3%。

對無法手術切除的病例可選用射頻消融、肝動脈結扎術、肝動脈栓塞化療、干擾素聯合奧曲肽輔助治療。原發性肝臟神經內分泌癌的血供主要來自肝動脈，肝動脈結扎后腫瘤可明顯縮小，臨床癥狀有所改善。目前多為肝動脈栓塞或肝動脈插管化療所替代。肝動脈插管栓塞化療對神經內分泌癌療效不如肝癌確切，但仍有不少學者采用肝動脈栓塞化療來作為肝臟原發性神經內分泌癌的輔助治療，由于樣本較小，結果尚不肯定。盡管有些學者臨床采用氟尿嘧啶、阿霉素、鏈脲霉素、長春新堿等施行全身化療，但目前尚沒有全身化療對于原發性神經內分泌癌及復發者具有確切療效的報告。生長抑素類似物（如奧曲肽） 通過與神經內分泌腫瘤細胞表面的生長抑素受體（SSTR）結合，抑制多肽的釋放，可顯著改善神經內分泌臨床癥狀。有研究指出干擾素和生長抑素類似物聯合治療神經內分泌腫瘤有協同相加作用，但在原發性肝臟神經內分泌癌中的作用尚不確定。肝移植治療神經內分泌腫瘤是許多學者研究的課題。神經內分泌癌患者血液中VEGF 水平增高提示病情進展。因此，VEGF 介導的血管生成在神經內分泌癌的發生、發展和侵襲轉移過程中扮演重要角色。目前單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑對神經內分泌癌的治療研究正逐漸成為熱點。國外許多研究機構正在以血管生成抑制劑如Sorafenib、Sunitinib、Vatalanib 等治療本病進行多中心隨機對照研究， 血管生成抑制劑有望稱為肝臟神經內分泌癌治療的新靶標。

總之，作為一種罕見的肝臟原發惡性腫瘤，原發性肝臟神經內分泌癌的發生、發展具有特異性，最后確診依賴病理學檢查和免疫組化檢測。我們需要制定更加方便、有效的計算機成像和實驗室檢測特征來鑒別PHNEC、HCC、血管瘤和其他實體腫瘤。如果患者沒有慢性肝病、血AFP陰性、實體腫瘤有囊變區，應該考慮PHNEC的可能。血清5-HT、CgA、水平及24 h尿中5-HIAA水平有助于確診。目前肝葉切除術是治療的最佳方案，對于無法根治性手術的患者，肝動脈栓塞化療和肝移植是可以選擇的治療手段。一般認為原發性肝臟神經內分泌癌預后較差，但要優于原發性肝癌。

[參考文獻]

[1] Gravante G， De Liguori Carino N， Overton J，et al. Primary carcinoids of the liver： a review of symptoms， diagnosis and treatments[J]. Diges tive surgery，2008，25（5）：364-8.

[2] Huang YQ， Feng X，Yang JM，et al. Primary hepatic neuroendocrine carcinoma：clinical analysis of 11 cases[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9（1）：44-48

[3] Shin Hwang，Young-Joo Lee，Sung-Gyu Lee et al. Surgical treatment of primary neuroendocrine tumors of the liver[J]. Journal of Gastroin test inal Surgery，2008，12（4）：725-730.

（收稿日期：2012-12-18）