3—羥基莪術(shù)醇的結(jié)構(gòu)修飾

摘 要：莪術(shù)自古就被認(rèn)為有消積止痛的功效，用于治療淤血經(jīng)閉、食積脹痛等癥。莪術(shù)醇是莪術(shù)油主要藥效成分之一 ，但是由于其水溶性差，影響了臨床的廣泛應(yīng)用和療效。為了改善溶解度、優(yōu)化結(jié)構(gòu)，本課題對(duì)其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物3-羥基莪術(shù)醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。合成了3-氯莪術(shù)醇、3-對(duì)甲苯磺酰莪術(shù)醇共二個(gè)化合物。

關(guān)鍵詞：莪術(shù)醇 三羥基莪術(shù)醇 結(jié)構(gòu)修飾

中圖分類(lèi)號(hào)：R284 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2013）01（c）-0238-01

1 概述

莪術(shù)為姜科植物莪術(shù)[Curcuma Zedoa ria（Berg.）Rosc]、郁金（C.aromatica Salisb）或廣西莪術(shù)（C.Kwangsiensis S.Lee et C.F.Liang）的根莖。味苦，性辛溫，入肝，脾經(jīng)。

1.1 莪術(shù)醇的藥理活性

抗腫瘤作用。在治療實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)劑量為75 mg/kg時(shí)，對(duì)小白鼠肉瘤537，宮頸癌U14，艾氏腹水癌ECA的抑制率分別為53.74%～61.95%，45.3%～77.1%，65.9%～78.9%（P <0.05）。研究認(rèn)為其抗癌機(jī)理可能是抑制腫瘤細(xì)胞的核代謝。

2 目標(biāo)化合物的合成研究

2.1 底物來(lái)源

底物來(lái)源為莪術(shù)醇的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。

2.2 目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)

2.3 合成工藝考察

（1）對(duì)C1-01的工藝考察：①以二氯甲烷為溶劑，四氯化碳為鹵化物，分別在0℃，室溫，40℃，60℃和70℃條件下反應(yīng)。②以乙腈為溶劑，四氯化碳為鹵化物，分別在0℃，室溫，40℃，60℃和70℃條件下反應(yīng)。③以甲醇為溶劑，四氯化碳為鹵化物，分別在0℃，室溫，40℃，60℃和70℃條件下反應(yīng)。④以丙酮為溶劑，四氯化碳為鹵化物，分別在0℃，室溫，40℃，60℃和70℃條件下反應(yīng)。⑤以DMF為溶劑，四氯化碳為鹵化物，分別在0℃，室溫，40℃，60℃和70℃條件下反應(yīng)。⑥以DMSO為溶劑，四氯化碳為鹵化物，分別在0℃，室溫，40℃，60℃和70℃條件下反應(yīng)。

（2）對(duì)C1-02的工藝考察：①在堿性條件下，以二氯甲烷為溶劑，對(duì)甲苯磺酰氯為鹵化物，分別在0℃，室溫和40℃條件下反應(yīng)。②在堿性條件下，以乙腈為溶劑，對(duì)甲苯磺酰氯為鹵化物，分別在0℃，室溫和40℃條件下反應(yīng)。③在堿性條件下，以甲醇為溶劑，對(duì)甲苯磺酰氯為鹵化物，分別在0℃，室溫和40℃條件下反應(yīng)。④在堿性條件下，以丙酮為溶劑，對(duì)甲苯磺酰氯為鹵化物，分別在0℃，室溫和40℃條件下反應(yīng)。⑤在堿性條件下，以DMF為溶劑，對(duì)甲苯磺酰氯為鹵化物，分別在0℃，室溫和40℃條件下反應(yīng)。⑥在堿性條件下，以DMSO為溶劑，對(duì)甲苯磺酰氯為鹵化物，分別在0℃，室溫和40℃條件下反應(yīng)。

（3）合成路線。

C1-01：以二氯甲烷為溶劑，四氯化碳為鹵化物，回流反應(yīng)[31]。（如圖2）

C2-01：以二氯甲烷為溶劑，對(duì)甲苯磺酰氯為鹵化物，在堿性條件下，室溫反應(yīng)[32]。（如圖3）

（4）實(shí)驗(yàn)部分：儀器及試劑。

儀器：CCA-20型冷卻水循環(huán)泵，DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，CL-1A型磁力攪拌器、ZF-C型三用紫外分析儀、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，油浴鍋、循環(huán)水式多用真空泵。

試劑：氯仿、DMF，DMSO，甲醇，二氯甲烷，環(huán)己烷，乙酸乙酯，吡啶，乙醚，四氯化碳，乙腈，氯化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，亞硫酸氫鈉，三乙胺，對(duì)甲苯磺酰氯，羧甲基纖維素鈉、丙酮。

（5）實(shí)驗(yàn)操作。

C1-01：

3-羥基莪術(shù)醇（25.2 mg）溶解在5 mL二氯甲烷中，加入四氯化碳5 mL，回流反應(yīng)。每隔0.5 h用TLC檢測(cè)一次，3h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)瓶中的混合物用水和乙醚（1∶1）萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和的NaCL水溶液（1∶1）洗一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥12 h。硅膠柱色譜（環(huán)己烷∶乙酸乙酯=5∶1）純化，最后蒸出溶劑得到C 1-01，收率為89.6%。

C1-02：

3-羥基莪術(shù)醇（25.2 mg）溶解在5 mL二氯甲烷中、加入TsCl（20 mg加入適量三乙胺，開(kāi)動(dòng)攪拌，室溫反應(yīng)。每隔1 h以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，7 h后反應(yīng)終止。將反應(yīng)瓶中的混合物用水和乙醚（1∶1）萃取三次，合并有機(jī)相，用飽和的NaCl水溶液（1∶1）洗一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥12 h。硅膠柱色譜（環(huán)己烷∶乙酸乙酯=5∶1）純化，最后蒸出溶劑得到C 2-01，收率為71.2%。

3 結(jié)論

本論文的工作總結(jié)如下：（1）經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)查閱與實(shí)踐摸索，確定了以3-羥基莪術(shù)醇為先導(dǎo)化合物，合成出C1-01，C1-02等二種莪術(shù)醇的衍生物。（2）目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)MS和NMR確證。