肝素聯合潑尼松治療孕前抗磷脂抗體引起復發性流產的臨床療效頓

【摘要】目的：探討肝素聯合潑尼松治療孕前抗磷脂抗體引起復發性流產的臨床療效。資料與方法：①2007年8月～2011年8月在我院門診就診的因抗磷脂抗體引起的復發性流產者112例，隨機分成A、B兩組：A組53例，孕前使用潑尼松，在確診受孕后使用潑尼松加低分子肝素；B組55例在確診受孕后使用潑尼松加低分子肝素。②方法：A組孕前一個月經期使用潑尼松10mg/d，在確診妊娠后立即給予皮下注射低分子肝素，5000U/次，每日1次，同時口服潑尼松5mg/次，每日1次；B組在確診妊娠后立即給予皮下注射低分子肝素，5000U/次，每日1次，同時口服潑尼松5mg/次，每日1次；兩組療程均為12周。治療期間每周監測凝血纖溶指標，在整個妊娠期內定期監測血孕酮水平、肝腎功能、胎兒發育情況，并嚴密觀察孕婦腹痛及陰道流血情況。 ③觀察項目：凡是對ACL測定和LA的測定有一項為陽性者計為APA陽性；獲得活嬰或妊娠36w內未出現胎兒異常視為妊娠有效，而在妊娠36w內胎兒發育異常或死胎等視為妊娠失敗，計算兩組抗磷脂抗體（APA）陽性率及妊娠成功率。結果：①A組和B組在孕36周，測A組抗磷脂抗體陽性7例，抗磷脂抗體陽性率為13.2%，B組抗磷脂抗體陽性21例，磷脂抗體陽性率為38.2%，A組陽性率比B組陽性率低，差異有統計學意義（P<0.05）。②A組妊娠成功51例，妊娠成功率96.2%，B組妊娠成功43例，妊娠成功率78.1%，A組妊娠成功率比B組成功率高，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：孕前期使用潑尼松及孕后使用潑尼松加低分子肝素方案比孕期使用潑尼松加低分子肝素方案治療復發性流產療效更佳。

【關鍵詞】孕前期；抗磷脂抗體；復發性流產；肝素

【中圖分類號】R714.22【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0515（2012）11-047-03

復發性流產是指與同一性伴侶連續發生2次或2次以上的妊娠20w內的妊娠物丟失，是生育期婦女較常見的疾病。復發性流產占流產發生率的20%左右，目前，復發性流產的病因尚無定論，臨床多認為與染色體異常（包括染色體數量異常、易位和嵌插）、母兒血型不合、母體內分泌系統異常、子宮畸形和生殖道感染等因素相關，除此之外免疫因素近年來也越來越得到人們的關注；通常免疫因素分兩種，即自身免疫型和同種免疫型。自身免疫型通常可以從患者體內檢出各種自身抗體，主要是抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies， APAs）[1]，有報道顯示以抗磷脂抗體陽性為原因引起的復發性流產占20%左右，為了降低抗磷脂抗體滴度，目前治療方案中存在多樣性和劑量不確定性。本次臨床研究在孕期使用小劑量低分子肝素聯合潑尼松治療基礎上，于孕前使用潑尼松降低抗磷脂抗體滴度從而觀察其臨床療效及安全性，現將結果報告下。

1資料與方法

1.1一般資料2007年8月～2011年8月在我院門診就診的因抗磷脂抗體引起的復發性流產者112例，經過建冊擬行下一次妊娠患者，B超排除子宮畸形，婦檢排除子宮頸異常以及接受治療者既往無血栓病史的共108例，隨機分成A、B兩組：A組53例，孕前使用潑尼松，在確診受孕后使用潑尼松加低分子肝素；B組55例在確診受孕后使用潑尼松加低分子肝素。A組年齡22～36歲，平均30.5歲。妊娠流產次數最少3次，最多9次，平均3.73次。B組年齡22～37歲，平均32.5歲。妊娠流產次數最少3次，最多9次，平均3.81次。兩組年齡方差齊，兩組妊娠流產次數經t檢驗無顯著差異，具有可比性。

1.2方法

1.2.1標本采集：A組與B組在孕前6個月以及治療至孕36周和在妊娠丟失時均用抗凝管（按照抗凝劑和血液1：9比例，加入3.8%枸櫞酸鈉）抽取空腹肘靜脈血4ml， 3000rpm 離心15 min， 分離血漿， - 80℃凍存， 待測。

1.2.2ACL測定：以酶聯免疫吸附法（ELISA），用德國EU-ROIMMUN公司提供的試劑盒，測定APA-IgA/G/M和APA-IgG，所有標本都做復管，最后用EL310酶標儀讀數，波長490nm，結果用定性法表示。

1.2.3LA的測定：按照Branch等[3]報道的方法，將去血小板血漿標本用德國COATRON公司生產的半自動血凝儀及美國太平洋公司凝血試劑，測定活性部分凝血酶原時間（APTT）作為LA的篩選試驗，如果凝聚時間超過正常范圍（本實驗室>36s為異常），為LA可疑陽性。可疑陽性標本再與正常人血漿1：1混合后行APTT試驗，如果凝聚時間仍然>5s，則診斷為LA陽性。

1.2.4治療方法：A組孕前一個月經期使用潑尼松10mg/d，在確診妊娠后立即給予皮下注射低分子肝素，5000U/次，每日1次，同時口服潑尼松5mg/次，每日1次；B組在確診妊娠后立即給予皮下注射低分子肝素，5000U/次，每日1次，同時口服潑尼松5mg/次，每日1次；兩組療程均為12周。全部患者在妊娠期均給予葉酸、維生素E等基礎治療，治療期間每周監測凝血纖溶指標，在整個妊娠期內定期監測血孕酮水平、肝腎功能、胎兒發育情況，并嚴密觀察孕婦腹痛及陰道流血情況。

1.3觀察項目凡是對ACL測定和LA的測定有一項為陽性者計為APA陽性；獲得活嬰或妊娠36w內未出現胎兒異常視為妊娠有效，而在妊娠36w內胎兒發育異常或死胎等視為妊娠失敗，計算兩組抗磷脂抗體（APA）陽性率及妊娠成功率。

1.4統計學處理： 采用SPSS13.0軟件包進行統計學處理，數據分析用χ2檢驗和t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1孕36周兩組抗磷脂抗體陽性率比較：A組和B組在孕36周，測A組抗磷脂抗體陽性7例，抗磷脂抗體陽性率為13.2%，B組抗磷脂抗體陽性21例，磷脂抗體陽性率為38.2%，A組陽性率比B組陽性率低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2A組和B組妊娠成功率比較

A組妊娠成功51例，妊娠成功率96.2%，B組妊娠成功43例，妊娠成功率78.1%，A組妊娠成功率比B組成功率高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3討論

APAs是一種自身免疫性抗體，是一組能與多種含磷脂結構的抗原物質發生反應的抗體，包括狼瘡抗凝抗體及抗心磷脂抗體。抗心磷脂抗體是導致磷脂綜合征的主要原因，也是導致復發性流產的一個重要原因[2]。近年報道反復流產患者中抗心磷脂抗體陽性率35%～50%。抗心磷脂抗體的免疫分型有IgG、IgA和IgM，其中以IgG類最有臨床意義。目前研究APA對妊娠影響主要涉及到APA損傷蛻膜子宮血管內皮，造成血管內血栓形成和胎盤缺血，導致一些并發癥發生率增加或病情加重。另Sarig等研究表明，約66%的復發性流產婦女有止血功能異常，這可致妊娠期女性的血液高凝狀態及胎盤微循環的廣泛微血栓形成，最終致母體與胎兒之間的物質交換障礙。臨床表現為大量復發性流產患者在妊娠期促凝血功能異常，胎兒宮內缺血、缺氧、發育受限，直至自然流產、死胎。

肝素在臨床上多用于治療血栓性疾病，可通過結合抗凝血酶Ⅲ、抑制血小板凝聚、結合并滅活血管緊張素和血管活性物質、抑制抗體形成等發揮作用。現臨床較傾向于肝素和免疫抑制劑聯合治療復發性流產患者。Derksen和Chamley等研究表明，肝素在治療復發性流產時不僅發揮抗凝作用，同時可抑制補體活性、通過結合B2GP-1來干擾抗磷脂抗體與B2GP-1之間的相互作用[3]。且肝素不能通過胎盤屏障，亦不能通過乳汁分泌，所以肝素用于妊娠期間對胎兒的安全性可以得到一定保證；而低分子肝素與肝素的作用相同，且具有治療量易掌握、個體差異小、生物利用度高、半衰期長、副作用少、易吸收等優點。在予小劑量低分子肝素治療復發性流產時，對胎兒的影響更少，目前尚無報道顯示低分子肝素可致胎兒畸形。

為改善孕婦的高凝狀態和免疫系統異常，臨床較傾向給予低分子肝素和潑尼松聯合治療復發性流產患者。

在孕36周時，A組抗磷脂抗體陽性率要遠低于B組且差異有統計學意義，提示A組患者經治療后ACA轉陰率較B組高，表明孕前期使用潑尼松可以有效的降低抗磷脂抗體的滴度。

孕前期使用潑尼松及孕后使用潑尼松加低分子肝素方案妊娠成功率為96.2%，比孕期使用潑尼松加低分子肝素方案妊娠成功率明顯提高，可能與孕前期使用潑尼松降低體內的APA的滴度從而抑制ACA產生的作用，有報道抗磷脂抗體可抑制滋養層外絨毛分化及巨核細胞結構，使子宮胎盤供血障礙，導致妊娠丟失，而APA的滴度降低可減少蛻膜子宮血管內皮損傷，也減少血管內血栓形成和胎盤缺血，增加妊娠成功率。

綜上所述，孕前期使用潑尼松及孕后使用潑尼松加低分子肝素方案比孕期使用潑尼松加低分子肝素方案治療復發性流產療效要更加明顯，妊娠并發癥較少，無嚴重不良反應發生，但仍需多中心、大樣本的隨機、對照、雙盲研究進一步明確低分子肝素和潑尼松的用藥指征、療效評價和藥物毒理等。

參考文獻

[1]張惜陰.實用婦產科學[M].第2版.北京：人民衛生出版社，2003.152-158.

[2]劉鳳華.低分子肝素治療抗磷脂抗體引起的復發性流產[J].華北煤炭醫學院學報，2008，10（5）

[3]陳永珍，朱，張蘇，等.AsAb，AcA與反復自然流產關系的探討[J].蘇州大學學報，2002，22（1）.