MMP-3及TIMP-3在人腦膠質瘤中的表達及意義

[摘要] 目的 探討人腦膠質瘤中基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）及其抑制劑（TIMP-3）的表達及其與惡性程度及侵襲性的關系及臨床意義。 方法 采用免疫組化SP法檢測MMP-3和TIMP-3在不同級別膠質瘤患者及正常腦組織中的表達。 結果 MMP-3、TIMP-3主要在膠質瘤細胞和血管內皮細胞的胞質表達明顯，部分在瘤周較集中。在腫瘤組中MMP-3表達率為72.0%，高于對照組，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；其表達隨膠質瘤級別的增高而增高，二者之間呈正相關。TIMP-3表達率為56.0%，高于對照組，差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；其表達隨膠質瘤級別的增高變化不明顯，二者之間無明顯相關。 結論 MMP-3、TIMP-3的表達可能與膠質瘤惡性程度、侵襲性有密切的關系，為臨床判斷膠質瘤惡性程度、治療提供一定的指導。

[關鍵詞] 膠質瘤；MMP-3；TIMP-3；惡性程度；侵襲性

[中圖分類號] R739.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2012）28-0018-02

人腦膠質瘤是顱內腫瘤中比例最高且惡性度較高的腫瘤，目前有手術、放療、化療、光動力治療、基因治療等多種治療方法，但由于其本身的惡性度高及侵襲性生長等生物學特性使得療效較差，易復發，預后不佳。因此探尋其侵襲性生長的作用及機制，改善治療效果、降低復發率、延長壽命是迫切的。劉琦等[1]許多學者研究表明基質金屬蛋白酶及其抑制劑在腫瘤的侵襲和轉移中發揮重要的作用，而有關MMP-3及TIMP-3在膠質瘤中作用的報道鮮少，為此筆者采用免疫組化法檢測MMP-3及TIMP-3在膠質瘤中表達，探討其與膠質瘤惡性程度及侵襲性的關系，為臨床治療提供一定的指導。

1 資料與方法

1.1 資料選取

隨機選取山西醫科大學第一醫院神經外科2006年1月～2012年1月首次手術并經病理檢查證實的腦膠質瘤標本50例為腫瘤組，術前均未行手術、放療、化療等治療。其中男28例，女22例，年齡21～69歲，平均43.5歲。按1999年WHO中樞神經系統腫瘤分類標準：Ⅰ～Ⅱ級20例，Ⅲ級18例，Ⅳ級12例。同期隨機選取腦外傷行減壓術切除的正常腦組織標本10例為對照組。

1.2 檢驗方法

1.3 觀察指標

觀察在膠質瘤細胞和正常腦組織中MMP-3、TIMP-3的表達情況，免疫組化染色呈黃色或褐色顆粒狀。

1.4 判定標準

雙盲法在光鏡下隨機觀察切片5個視野，根據染色深淺及陽性細胞百分率用半定量積分法判斷結果。①染色深淺：淡黃色為1分；黃或深黃色為2分；褐或棕褐色為3分。②細胞陽性率：<5%，0分；5%～25%，1分；26%～50%，2分；51%～75%，3分；>75%，4分。細胞染色強度=染色深淺積分×細胞陽性率積分。二者相乘＜1分者為陰性，2～3分為弱陽性，4～6分為陽性，＞6分為強陽性。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 MMP-3在膠質瘤和正常腦組織中的表達

2.2 TIMP-3在膠質瘤和正常腦組織中的表達

3 討論

膠質瘤的侵襲性生長是一個復雜的過程，可能涉及穿過細胞外基質屏障、血管壁的基底膜同時伴有新生血管的生成。而完善的細胞外基質和基底膜可以限制其侵襲和轉移，因此細胞外基質的降解和基底膜的破壞是其侵襲、轉移的先決條件?；|金屬蛋白酶及其抑制劑在降解細胞外基質、破壞基底膜中起重要的作用，與腫瘤的侵襲轉移密切相關[2]。

基質金屬蛋白酶（MMPs）是一類Zn2+依賴性內肽酶，可降解細胞外基質、調節基質素的形成而參與細胞外基質的重構，在腫瘤的侵襲和轉移中扮演重要的角色。MMP-3是一種重要的基質金屬蛋白酶，以酶原形式分泌，活化后可降解細胞外基質，并激活其他基質金屬蛋白酶等多種方式調節腫瘤細胞的侵襲和轉移。陳金華等[3]的研究證實MMP-3可調節腫瘤的侵襲和轉移，并隨腫瘤病理分級的增高而表達增強。本研究結果再次證實MMP-3可調節腫瘤的侵襲和轉移，并與腫瘤的分級密切相關?；|金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）是一種內源性低分子蛋白，能特異性抑制MMPs的基質降解酶，可調節基質合成和降解的平衡，從而阻止腫瘤的侵襲、轉移。TIMP-3屬于非可溶性蛋白，可抑制MMP-3的活性，阻止其對細胞外基質的降解，從而抑制腫瘤的侵襲、轉移。在胃癌、食管癌等多數腫瘤中TIMP-3存在著不同程度的丟失或低表達，使得其抑制作用減輕。本研究結果再次證實TIMP-3可有效地抑制膠質瘤的侵襲、轉移。

MMPs與TIMPs按1:1比例結合形成復合物，二者之間維持著一種動態平衡，共同調節細胞外基質的降解，控制腫瘤的侵襲、轉移。在膠質瘤中二者之間的平衡被打破，TIMP-3的增高不足以抑制MMP-3增高對細胞外基質的降解、血管生成等作用，從而導致膠質瘤侵襲、惡性程度增高。由此看來，TIMP-3像一種調節劑，協調與MMP-3之間的平衡狀態，打破對腫瘤有利的狀態，有效發揮其抗腫瘤侵襲、轉移效應。綜上所述，MMP-3、TIMP-3的表達可能與膠質瘤惡性程度、侵襲性有密切的關系，以二者之間的平衡為治療靶點研究新的藥物，為臨床判斷膠質瘤惡性程度、臨床治療提供一定的指導。

[參考文獻]

[1] 劉琦，李剛，曹培成，等． MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2在腦膠質瘤中的表達及臨床意義[J]． 中國腫瘤外科雜志，2011，3（2）：86-89.

[2] 劉曉謙，陶海泉，慕璐巖，等． MMP-2、T1MP-2在腦膠質瘤中的基因表達[J]． 中華神經外科雜志，2008，24：850．

[3] 陳金華，石麒麟. MMP-3、TIMP-3在乳腺癌浸潤性導管癌中的表達及意義[J]. 現代實用醫學，2010，22：664-674．

（收稿日期：2012-08-20）